Billard, Étienne; Létourneau, Myriam; Hébert, Terry et Chatenet, David . Mise en lumière du rôle du résidu Tyr6 de l’Urotensin II-related peptide dans l’activation d’UT In: Congrès Armand-Frappier 2017 (10e édition), 9-11 novembre 2017, Orford (Québec).
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Problématique : Le système urotensinergique, formé par le récepteur couplé aux protéines G (RCPG) UT et deux ligands peptidiques endogènes l’Urotensin II (UII, H-Glu-Thr-Pro-Asp-[Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys]-Val-OH) et l’Urotensin II-related peptide (URP, H-Ala-[Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys]-Val-OH) est considéré comme acteur clé des fonctions cardiovasculaires. Ainsi, plusieurs ligands d’UT ont montré un potentiel thérapeutique pour traiter l'insuffisance cardiaque lors d’expérimentations animales. Toutefois, leur manque d’efficacité clinique démontre la nécessité d’approfondir nos connaissances sur la pharmacologie cellulaire et moléculaire associée à ce système. L'UII et l'URP sont des peptides cycliques comportant un noyau commun strictement conservé (-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-) mais qui diffèrent par leurs résidus extracycliques N-terminaux. Tout en partageant une activité biologique commune, les deux ligands montrent également des effets divergents, pouvant s'expliquer par des interactions distinctes avec UT. Ainsi, l'introduction d'une même substitution au niveau du résidu Tyr intracyclique dans l’UII et l’URP a conduit à des composés aux profils pharmacologiques distincts. Hypothèse : Ce résidu Tyr semble représenter un élément clé pour comprendre l'activation spécifique de l'UT par l'UII et L'URP. Méthodologie : Une étude de structure-activité a été menée dans laquelle Tyr6 a été remplacé par des acides aminés non-naturels et contraints. Chaque composé a été évalué pour sa capacité à lier UT, induire une contraction d'anneaux aortiques de rat et activer les voies de signalisation Gq et G12. Résultats : le composé [Pep6]URP lie UT avec une affinité similaire à l’URP, mais se comporte comme un ligand biaisé. Utilisé comme antagoniste, [Pep6]URP est également capable de réduire sélectivement la contraction aortique maximale de l'URP mais pas de l’UII. Conclusion : L'orientation du résidu Tyr6 semble stabiliser au moins deux conformations différentes d’UT, conduisant à une signalisation biaisée et à un effet allostérique ligand-dépendent. La substitution de cette position pourrait ouvrir de nouvelles perspectives dans le développement de modulateurs allostériques ciblant spécifiquement les fonctions de l’URP.
| Type de document: | Document issu d'une conférence ou d'un atelier |
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| Mots-clés libres: | - |
| Centre: | Centre INRS-Institut Armand Frappier |
| Date de dépôt: | 18 mars 2019 15:50 |
| Dernière modification: | 19 oct. 2023 12:44 |
| URI: | https://espace.inrs.ca/id/eprint/7941 |
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