Rôle du hypoxia inducible factor 1α (HIF-1α) durant la leishmaniose viscérale

Hammami, Akil (2017). Rôle du hypoxia inducible factor 1α (HIF-1α) durant la leishmaniose viscérale Thèse. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, doctorat en immunologie et virologie, 260 p.

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Résumé

Bien que l`inflammation soit essentielle pour le remodelage des réponses immunitaires et le contrôle des infections, elle est souvent associée à la pathogenèse lors des maladies chroniques. Leishmania donovani, l’agent causatif de la leishmaniose viscérale, induit rapidement une forte inflammation au début de l’infection. Les tissus inflammés sont caractérisés par une diminution drastique de la quantité d’oxygène disponible pour les cellules, favorisant ainsi un micro-environnement hypoxique et permettant une surexpression et une stabilisation du facteur de transcription ``Hyoxia Inducible Factor`` (HIF-1α). Ce facteur est un régulateur clé des réponses face à un manque en oxygène et joue un rôle primordial dans les changements métaboliques qui confèrent aux cellules une meilleure adaptation. De plus, HIF-1α dirige une panoplie de fonctions des cellules immunitaires incluant la phagocytose et la différenciation cytotoxique de cellules T. L’expression et la stabilisation de HIF-1α dans les leucocytes sont assurées non seulement par l`hypoxie mais aussi par d’autres facteurs souvent associés au stress pathologique comme l’inflammation et l’infection. Récemment, il a été montré que les promastigotes de Leishmania stabilisent aussi le HIF-1α dans les macrophages infectés in vitro.Dans ce travail, nous cherchons en premier lieu, durant la phase aigüe de l’infection, à comprendre le rôle du HIF-1α dans les cellules dendritiques (DC) ainsi que ses effets sur la régulation des réponses des cellules T CD8 dans les souris infectées. Nos résultats indiquent que lors de l’infection par L. donovani, les souris avec une déplétion spécifique HIF-1α dans les cellules qui expriment le marqueur CD11c, ont une expansion améliorée des cellules T CD8 accompagnée d’une augmentation de la fréquence des cellules effectrices de courte durée de vie (SLEC). De plus les DCs présentent une expression d’IL-12 bien soutenue durant cette phase. Ainsi, l’absence du HIF-1α dans les cellules CD11c+ permet une diminution significative de la charge parasitaire de la rate. Remarquablement, nos résultats montrent clairement que l’expression de HIF-1α dans les DCs est induite d’une manière dépendante du facteur de transcription IRF-5, ce qui permet de déduire que les fortes réponses inflammatoires ont pour effet de limiter l’expansion des cellules T CD8 spécifiques pour l’antigène. Leishmania donovani, induit une intense myélopoèise durant la phase chronique de l’infection. Ce phénomène est accompagné par une splénomégalie, une inflammation chronique, une destruction tissulaire ainsi qu’une immunosuppression. Dans un tel environnement hypoxique, nos résultats montrent que HIF-1α altère la production de l’IL-12 par les DCs conduisant à une limitation de développement des réponses Th1. Par ailleurs, la déplétion de HIF-1α dans les cellules CD11c+ entraîne une expression permanente plus élevée de l’IL-12, simultanément avec une inhibition de la production de l’IL-10. En effet, les souris qui sont dépourvues spécifiquement de HIF-1α montrent une amélioration significative de la fréquence des cellules T CD4 productrices d’IFN-γ aussi bien dans la rate que dans la moelle osseuse. Le parasite favorise aussi une sortie massive des monocytes à partir de la moelle osseuse. Ces monocytes sont dotés d’un phénotype régulateur. En outre, quand les cellules myéloïdes atteignent la rate elles acquièrent, d’une manière dépendante de HIF-1α, des fonctions semblables à celles des cellules suppressives dérivées des lignées myéloïdes (MDSC). De plus, HIF-1α est impliqué dans la polarisation des macrophages vers un phénotype similaire à celui des M2. Enfin, nos résultats confirment encore le contrôle efficace de la charge parasitaire en absence de HIF-1α dans la rate ainsi que dans la moelle osseuse. L’ensemble des données suggère que la voie de HIF-1α pourrait être un mécanisme d’invasion adopté par le parasite afin de maintenir une infection persistante.

Type de document:	Thèse Thèse
Directeur de mémoire/thèse:	Stäger, Simona
Mots-clés libres:	-
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	02 sept. 2018 20:14
Dernière modification:	02 mars 2022 16:24
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/7416

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