L'acide aminée PHE-6 joue un rôle significatif dans l'activité biologique du pacap, un peptide neuroprotecteur

Lee-Gosselin, Laura; Létourneau, Myriam et Chatenet, David . L'acide aminée PHE-6 joue un rôle significatif dans l'activité biologique du pacap, un peptide neuroprotecteur In: 1ère journée scientifique de l'axe pharmacologie et toxicologie, 28 octobre 2016, INRS - Institut Armad-Frapper, Laval, Qc, Canada.

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Résumé

Le pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) possède des propriétés neuroprotectrices dans des modèles de dégénérescence neuronale. Il est présent sous deux isoformes de 27 et 38 acides aminés, passe la barrière hémato-encéphalique et ses actions sont médiées via trois récepteurs (PAC1, VPAC1 et VPAC2). Notre objectif est de concevoir des dérivés du PACAP capables d’activer sélectivement le récepteur PAC1, responsable de l’activité neuroprotectrice. Des études ont suggéré que la phénylalanine-6 (Phe-6) est un pharmacophoreclé du PACAP. Nous avons donc évalué la relation entre l’affinité et l’activité biologique de ce peptide et les propriétés physicochimiques du résidu de la position 6 en le remplaçant par différents dérivés tryptophanyles obtenus par arylation du noyau indole. D’une part, des tests d’affinité ont été effectués sur des cellules CHO exprimant l’un ou l’autre des récepteurs. D’autre part, l’activité biologique a été déterminée par des mesures de mobilisation calcique sur des cellules CHO exprimant PAC1. Les résultats suggèrent que l’aromaticité et/ou l’hydrophobicité en position 6 sont déterminantes pour la liaison et l’activation de PAC1. Toutefois, il semble que la chaîne latérale du résidu doive respecter certaines limites au niveau de sa dimension, car les substitutions de l’indole ont eu un impact défavorable sur l’affinité. Nos travaux antérieurs avaient montré que l’hydrophobicité était essentielle pour la position 6, probablement pour le maintien d’une structure secondaire appelée « N-capping ». L’étude actuelle supporte cette observation et confirme l’apport significatif de la position 6 pour l’activité biologique PAC1-dépendante.

Type de document:	Document issu d'une conférence ou d'un atelier
Mots-clés libres:	-
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	05 juill. 2017 14:45
Dernière modification:	05 juill. 2017 14:45
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/5649

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