L'encapsulation du curcumin dans des nanoparticules pol ymériques et biodégradables de plga : une nouvelle stratégie thérapeutique ciblant la maladie d'alzheimer

Doggui, Sihem (2014). L'encapsulation du curcumin dans des nanoparticules pol ymériques et biodégradables de plga : une nouvelle stratégie thérapeutique ciblant la maladie d'alzheimer Thèse. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Doctorat en biologie, 241 p.

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Résumé

La maladie d'Alzheimer touche plus de 24,3 millions d'individus dans le monde. Considérant le vieillissement de la population, ce nombre risque d'augmenter drastiquement au cours des prochaines décennies. À ce jour, il n'existe aucun traitement pouvant prévenir ou guérir cette pathologie et par conséquent d'importants efforts sont investis afin de mieux comprendre son étiologie. Un des facteurs reliés à la maladie d'Alzheimer est le stress oxydatif, qui via l'action des radicaux libres, peut endommager 1 'intégrité neuronale et accroître la mortalité cellulaire. De plus, des études animales et épidémiologiques indiquent que le stress oxydatif jouerait un rôle important dans la physiopathologie précoce de la maladie. Ainsi, la réduction du stress oxydatif par l'administration d'antioxydants semble être une voie thérapeutique prometteuse. Parmi un grand nombre de produits naturels, le curcumin est une molécule d'intérêt du fait de son activité pléiotropique : antioxydante, anti-inflammatoire, anti-amyloïde et anti-phosphorylation de la protéine Tau. À cause de son hydrophobicité, le curcumin est mal absorbé par l'organisme, ce qui réduit son efficacité thérapeutique. Récemment, un intérêt considérable a été porté sur l'utilisation de nanoparticules composées d'une matrice polymérique biocompatible et biodégradable telles que le poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) afin de permettre le transport de médicaments vers le cerveau. Ainsi, une solution potentielle dans le but d'augmenter la stabilité, la solubilité, la biodisponibilité et l'internalisation du curcumin dans les neurones, serait 1 'en capsula ti on de celui -ci dans des nanoparticules. Afin de répondre à cette hypothèse, nous avons premièrement préparé et caractérisé des nanoparticules vides (Nps) et encapsulant du curcumin (Nps-Cur) composées d'une matrice polymérique de PLGA, par l'utilisation de la méthode d'émulsion-évaporation de solvant. Les résultats ont montré que les Nps-Cur possèdent une morphologie sphérique et régulière et ont un diamètre compris entre 80 et 120 nm. Le pourcentage d' encapsulation du curcumin dans les Nps-Cur est de 31 %. La cinétique de relargage in vitro suit un profil biphasique avec une phase de relargage exponentielle, correspondant à la libération des nanoparticules, et une phase de relargage plus lente qui correspond à la diffusion des nanoparticules à travers la matrice polymérique. Par la suite, nous avons évalué in vitro, les effets toxiques et/ou protecteurs des Nps-Cur, l'efficacité de l'encapsulation du curcumin et leur distribution cellulaire. À l'aide de la microscopie à fluorescence et confocale, nous avons démontré que les nanoparticules de curcumin étaient très largement intemalisées dans le cytoplasme et dans le noyau. Les études de cytotoxicité confirment que les nanoparticules synthétisées sont non-toxiques et qu'elles protègent contre la mort cellulaire induite par le peroxyde d'hydrogène (H202). Nous avons également démontré que les Nps-Cur sont capables de réduire, le niveau des espèces réactives de l'oxygène, l'utilisation du glutathion et l'induction du facteur de transcription sensible au potentiel cellulaire Nrf2, induite par l'H202. Finalement, nous avons modifié la matrice polymérique afin d'améliorer certains paramètres physicochimiques permettant d'augmenter l'efficacité neuroprotectrice des nanoparticules de curcumin. Nous avons alors mené une étude comparative entre deux types de nanoparticules composées d'une matrice polymérique de PLGA ayant un ratio d'acide lactique/acide glycolique de 65:35 et de 50:50. Comparativement au Nps-Cur 65:35, les Nps-Cur 50:50 ont un pourcentage d'encapsulation significativement supérieur (81 %). De plus, nous avons montré que 1 'utilisation du polymère 50:50 améliore la cinétique de re largage du curcumin. Par conséquent, nous avons utilisé les Nps-Cur 50:50, afin d'étudier spécifiquement les mécanismes cellulaires neuroprotecteurs du curcumin contre le stress oxydatif induit par l'H202. Les résultats obtenus ont démontré que les Nps-Cur 50:50 sont capables d'empêcher l'induction de la voie de signalisation antioxydante, Keapl/Nrf2, d'inhiber l'activation de la voie pro-inflammatoire NF-KB et la phosphorylation de la protéine Tau en présence d'H20 2. En conclusion, les Nps-Cur s'avèrent être un outil intéressant pour l'administration de composés bioactifs par voie orale en augmentant leurs absorptions et en réduisant leurs effets secondaires et les doses administrées. Cependant, malgré toutes les applications prometteuses des nanoparticules, il est important de prendre en considération leur potentielle toxicité qui est jusqu'à présent peu étudiée. Ce projet de recherche est particulièrement novateur du fait de l'utilisation de nanomatériaux dans un objectif thérapeutique visant la maladie d'Alzheimer et il apporte des avancées significatives dans la compréhension des mécanismes biologiques impliqués dans la neuroprotection induite par l'encapsulation du curcumin.

Type de document:	Thèse Thèse
Directeur de mémoire/thèse:	Ramassamy, Charles
Co-directeurs de mémoire/thèse:	Dao, Lé
Mots-clés libres:	-
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	17 mars 2016 20:38
Dernière modification:	17 mars 2016 20:38
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/3337

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