Évaluation du potentiel thérapeutique d’une combinaison de génistéine et de décitabine dans le cancer du sein

Mercier, Natasha (2015). Évaluation du potentiel thérapeutique d’une combinaison de génistéine et de décitabine dans le cancer du sein Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Maîtrise en sciences expérimentales de la santé, 91 p.

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Résumé

L’ensemble des études de types épidémiologiques et toxicologiques semble démontrer que la consommation de l’isoflavone génistéine est liée avec la diminution du risque de développement d’un cancer du sein par la diminution de la viabilité des cellules cancéreuses mammaires. Parmi ces nombreuses propriétés anticancéreuses, la génistéine est bien connue pour sa capacité d’altération d’évènements épigénétiques, menant à un changement d’expression des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs. Plusieurs études démontrent que les effets bénéfiques de la génistéine sont plus puissants lorsque combinée à la décitabine, soit une molécule ayant la propriété d’éliminer les groupes méthyls de l’ADN. À ce jour, les mécanismes impliqués dans la diminution de la viabilité demeurent encore mal compris. L’efficacité du traitement en fonction des différents sous-types de cancer du sein est également inconnue. La classification du type de cancer du sein est basée en partie sur l’expression de certains récepteurs, dont l’expression du récepteur à l’estrogène (ER), à la progestérone (PR) et le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Une surexpression d’une ou plusieurs de ces protéines peut augmenter la probabilité de développer un cancer du sein via, en partie, la hausse de prolifération et la perturbation du contrôle de la progression du cycle cellulaire. Selon le profil moléculaire de la tumeur, elle sera classée comme étant de type luminale A ou B (ER+, PR+/- et HER2+/-), HER2+ (ER-. PR-, HER2+) ou triple négatif (ER-, PR- et HER2-). Présentement, aucune thérapie ciblée n’est disponible pour les cancers du type triple-négatif. Il y a une attention grandissante sur le lien entre l’expression du récepteur aux hydrocarbones aromatiques (AhR) et le cancer du sein. D’un côté, la surexpression de ce récepteur a été associée avec le développement de cancer du sein. D’un autre côté, son activation mènerait plutôt à la diminution de la prolifération, par l’arrêt de la progression du cycle cellulaire en phase G1. Parmi les ligands exogènes d’AhR, on compte des polluants environnementaux et différents types d’isoflavones. Notre objectif était donc de déterminer les effets d’une co-exposition à la génistéine et à la décitabine au niveau de la viabilité et l’expression de certains marqueurs du cancer du sein dans des lignées de cellules humaines cancéreuses mammaires représentant différents sous-types de cancer du sein. Pour répondre à cet objectif, différentes doses de génistéine (10, 25, 50 et 100 μM) ont été combinées avec une dose de 20nM de décitabine. Des cellules cancéreuses de type luminal B (T47-D) et triple négatif (MDA-MB-231) et non-tumorales (MCF-12A et MCF10A), ainsi que des cellules primaires saines (HMEC, «humain mammary epithelial cells») ont été utilisées. L’ensemble de nos résultats a démontré qu’un traitement de 48 heures de 50 μM de génistéine combinée avec 20 nM de décitabine diminue significativement la viabilité des cellules mammaires cancéreuses humaines T47-D et MDA-MB-231, des cellules mammaires transformées humaines MCF-10A et MCF-12A, sans affecter les cellules primaires provenant de glandes mammaires saine de l’humain. Au niveau des cellules cancéreuses, le traitement a peu d’effets sur l’expression des récepteurs ER ou HER2. Toutefois, il y a eu une diminution xv significative de l’expression des PRs cytoplasmiques des T47-D, ainsi qu’une translocation nucléaire et une activation d’AhR dans les cellules T47-D et MDA-MB-231. Une inhibition des niveaux protéiques d’AhR restaure partiellement la prolifération, ce qui suggère que l’activation d’AhR est en partie liée aux effets anti-prolifératifs du traitement. L’implication de PR demeure à être déterminée. Cette étude démontre qu’un co-traitement de génistéine/décitabine a un potentiel thérapeutique contre le cancer du sein, tant au niveau des tumeurs de type luminal B et triple négatif. De plus, l’étude met en lumière qu’AhR pourrait devenir une nouvelle cible thérapeutique pour le cancer du sein, et plus particulièrement pour les tumeurs triples négatives, un sous-type de cancer du sein très agressif, pour lequel aucune thérapie ciblée n’est présentement disponible.

Type de document:	Thèse Mémoire
Directeur de mémoire/thèse:	Plante, Isabelle
Mots-clés libres:	estrogene ; progesterone ; recepteur ; hydrocarbure ; aromatique
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	05 nov. 2015 20:06
Dernière modification:	05 nov. 2015 20:06
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/2802

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