Augmentation de l'effet anticancéreux de la 5-aza-2'-désoxycytidine par la génistéine

Raynal, Noel J. M. (2008). Augmentation de l'effet anticancéreux de la 5-aza-2'-désoxycytidine par la génistéine Thèse. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Doctorat en biologie, 188 p.

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Résumé

Ces dernières années ont connu une explosion des connaissances sur les modifications épigénétiques apparaissant dans les cellules cancéreuses. L'importance de ces mécanismes dans le cancer a encouragé l'utilisation clinique d'un inhibiteur de la méthylation de l'ADN nommé la 5-aza-2'-désoxycytidine (5-AZA-CdR). Ce médicament a un nouveau mécanisme d'action qui permet de réactiver les gènes suppresseurs et suscite beaucoup d'espoir pour le traitement chimiothérapeutique du cancer et son utilisation en clinique a été autorisée pour le traitement des syndromes myélodysplasiques. Les agents anticancéreux peuvent être utilisés en combinaison afin d'augmenter l'efficacité de la chimiothérapie et de détruire les cellules cancéreuses résistantes à un agent donné, sans augmenter la toxicité chez le patient. Cette dernière est généralement très élevée et elle représente un facteur limitant dans l'efficacité des médicaments. La recherche effectuée dans le cadre de ce doctorat a pour objectif d'augmenter l'efficacité anticancéreuse de la 5-AZA-CdR en combinaison avec la génistéine. Plusieurs caractéristiques de la génistéine nous ontamenés à émettre l'hypothèse que la combinaison avec la 5-AZA -CdR pourrait présenter des avantages intéressants pour le traitement du cancer. Tout d'abord, la génistéine est une isoflavone retrouvée dans le soja qui présente une activité chimiopréventive. La génistéine est une molécule non toxique utilisée depuis des culaire, elle possède une action pléiotropique sur les mécanismes cellulaires. Comme cette molécule agit sur plusieurs voies cellulaires en même temps, elle réduit la probabilité du développement de la résistance des cellules cancéreuses par rapport à l'utilisation d'un agent spécifique à une seule voie cellulaire. Tout d'abord, nous avons évalué l'activité antileucémique in vitro et in vivo de la génistéine utilisée seule. Elle produit une activité antinéoplasique contre des lignées cellulaires de leucémies myéloïde et lymphoïde. De plus,le traitement de la génistéine sur des cellules leucémiques réactive des gènes suppresseurs de tumeurs. Chez des souris leucémiques, une diète enrichie en génistéine produit un effet antileucémique modéré, mais significatif. Dans un deuxième temps, nous avons étudié l'effet de la combinaison de la génistéine avec la 5-AZA-CdR. La combinaison produit un effet anticancéreux synergique sur des lignées cellulaires humaines de leucémies myéloïde et lymphoïde. La génistéine induit aussi une activité antileucémique contre des cellules résistantes à la 5-AZA-CdR. Cet effet est augmenté quand la génistéine était utilisée en combinaison avec la 5-AZA-CdR. In vivo, cette combinaison prolonge le temps de survie des souris leucémiques, sans augmenter la toxicité de la 5-AZA-CdR. Ces résultats démontrent que la génistéine a le potentiel d'augmenter 1'efficacité clinique de la 5-AZA-CdR pour le traitement des leucémies. Cette combinaison possède aussi un potentiel anticancéreux contre des cellules du cancer du poumon, du sein et du colon. Ceci suggère que cette activité anticancéreuse pourrait être appliquée à d'autres types de cancer. Les résultats précliniques démontrent que la combinaison de la génistéine et de la 5-AZA-CdR possède des caractéristiques intéressantes pour la chimiothérapie anticancéreuse. Une telle combinaison pourrait avoir un impact significatif en clinique, notamment pour des patients âgés qui ne peuvent pas supporter la trop grande toxicité des traitements anticancéreux.

Type de document:	Thèse Thèse
Directeur de mémoire/thèse:	Charbonneau, Michel
Co-directeurs de mémoire/thèse:	Momparler, Richard L. (Université de Montréal)
Mots-clés libres:	cancer ; traitement ; leucemie ; chimiotherapie ; poumon ; colon ; sein
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	11 févr. 2013 19:26
Dernière modification:	14 déc. 2015 16:07
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/273

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