Translocation nucléaire de la PKC-a en répponse à l'IFN-y dans les macrophages : rôle de la p38 MAPK et de PI3K

Hardy, Pierre-Olivier (2007). Translocation nucléaire de la PKC-a en répponse à l'IFN-y dans les macrophages : rôle de la p38 MAPK et de PI3K Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Maîtrise en virologie et immunologie, 97 p.

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Résumé

L'activation des macrophages est une étape clef dans l'établissement de leurs capacités microbicides pour la destruction d'un pathogène, l'élimination d'une cellule apoptotique et l'activation de l'immunité adaptative. Cette stimulation est induite par des cytokines pro-inflammatoires telles que I'IFN-y qui modulent plusieurs réponses cellulaires par la stimulation de diverses voies de signalisation intracellulaires. Parmi ces intermédiaires, certains membres de la famille des protéines kinases C (PKC) sont impliqués dans plusieurs réponses induites par cette cytokine. Notamment, la PKC-a est activée par l'IFN-y et module ultimement la transcription génique dans les macrophages. Par ailleurs, le rôle des PKC est déterminé par leur activation, mais aussi par leur localisation cellulaire. Ainsi, en réponse à l'IFN-y, la PKC-a transloque au noyau des macrophages mais ses fonctions nucléaires et les mécanismes requis pour cette translocation demeurent à identifier. Durant ce projet, nous avons tenté de mieux caractériser la translocation nucléaire de la PKC-a. Ainsi, nous avons établi l'implication de différentes cascades de signalisation activées par I'IFN-y. Puis, nous avons caractérisé l'importance de ces voies pour l'expression de gènes induits par I'IFN-y connus pour être modulés par la PKC-a. Enfin, nous avons établi un nouveau rôle pour la PKC-a dans la signalisation induite par I'IFN-y. L'absence d'un signal de localisation nucléaire traditionnel sur la molécule suggère l'activation de molécules de signalisation et/ou l'implication d'un transporteur requis pour la translocation de PKC-a. En utilisant une panoplie d'inhibiteurs pharmacologiques, nous avons démontré que la translocation nucléaire de la PKC-a requiert l'activité de la p38 MAPK et de la PB-K. Nous avons aussi déterminé que la translocation de la PKC-a est indépendante de sa propre activité ainsi que de celle de la protéine JAK.2 associée au récepteur de l'IFN-y. À partir de ces résultats, nous avons déterminé que les mécanismes d'activation de la MAPK p38 et de la PB-K sont indépendants et ne requièrent pas l'activité de la JAK.2. De plus, ces cascades ne sont pas impliquées dans l'activation de la PKC-a. Enfin, nous avons établi que l'expression de CIITA et du CMH II ne requiert pas la translocation nucléaire de la PKC-a puisque leur synthèse n'est pas affectée par l'inhibition de la p38 MAPK, mais implique l'activité de PKC-a. L'activation de la PKC­ a est aussi requise pour la phosphorylation du résidu Ser727 du facteur de transcription STATI. En somme, nous avons déterminé que l 'IFN-y induit la translocation nucléaire de PKC-a par l'intermédiaire de la MAPK p38 et de PI3K, mais cette translocation est indépendante de l'activité de la kinase, et n'est pas requise pour l'expression de gènes précédemment définis comme dépendant de PKC-a.

Type de document:	Thèse Mémoire
Directeur de mémoire/thèse:	Descoteaux, Albert
Mots-clés libres:	translocation ; nucleaire ; pkc ; alpha ; proteine ; kinase ; c ; interferon ; gamma ; macrophage
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	11 oct. 2013 18:48
Dernière modification:	08 déc. 2015 15:16
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/217

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