Modulation apoptotique de paramètres épigénétiques : Implication de l'histone désacétylase 5 et des histones H3

Dupras, Charles (2009). Modulation apoptotique de paramètres épigénétiques : Implication de l'histone désacétylase 5 et des histones H3 Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Maîtrise en sciences expérimentales de la santé, 119 p.

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Résumé

Plusieurs inhibiteurs d'histone désacétylases (HDI) non-spécifiques sont présentement en essais cliniques comme adjuvants à la chimiothérapie pour le traitement de certains cancers. Des études préalables ont démontré une capacité des HDI à induire 1'apoptose avec une spécificité accrue pour les cellules tumorales. Plusieurs hypothèses ont été suggérées pour expliquer le mode d'action par lequel les HDI non-spécifiques peuvent renverser la résistance à la mortalité, sans toutefois qu'aucun consensus ne soit encore clairement avoué. Une compréhension plus fine des voies signalétiques empruntées par ces inhibiteurs pour 1'induction de 1'apoptose permettrait de cibler encore plus précisément les cellules tumorales et de minimiser les effets secondaires encourus par les HDI à large spectre. En ce sens, nos travaux cherchaient à établir des liens entre la modulation des paramètres épigénétiques pouvant survenir durant 1'apoptose normale induite par des inducteurs non­ HDI et la modulation de paramètres épigénétiques pouvant être induits par les HDI. En premier lieu, nous avons voulu vérifier si l'hyperacétylation des histones est réellement une caractéristique propre aux cellules apoptotiques. En second lieu nous avons analysé la modulation de l'expression de plusieurs histones désacétylases (HDAC) durant l 'apoptose. En troisième lieu, nous avons observé l'influence du traitement des cellules avec la trichostatine A (TSA), un HDI bien caractérisé, sur certains paramètres épigénétiques comme l'acétylation des histones, la phosphorylation des histones et l'expression des HDAC. Ces travaux sur l'implication des mécanismes épigénétiques durant l'apoptose ont permis de démontrer la modulation caspase-3-dépendante de l'expression de l'histone désacétylase 5 (HDAC5) et la déphosphorylation massive des histones H3 lorsque les cellules sont traitées avec différents inducteurs de 1'apoptose. Bien que 1'hyperacétylation des histones ne soit pas une caractéristique des cellules apoptotiques, la TSA entraîne aussi et de façon précoce, bien avant 1'induction de 1'apoptose, la déphosphorylation des histones H3. Selon nos travaux, il est donc possible que les HDI agissent, soit en reproduisant la modulation apoptotique de l'expression de la HDAC5, soit en reproduisant la déphosphorylation apoptotique des histones H3.

Type de document:	Thèse Mémoire
Directeur de mémoire/thèse:	Bernier, Jacques
Mots-clés libres:	hdi ; apoptose ; hdac
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	10 janv. 2013 20:53
Dernière modification:	30 nov. 2015 19:58
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/196

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