Caractérisation de la toxicité ovariennne de métabolistes du cyclophosphamide

Desmeules, Patrice (2006). Caractérisation de la toxicité ovariennne de métabolistes du cyclophosphamide Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Maîtrise en sciences expérimentales de la santé, 110 p.

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Résumé

Les tendances actuelles de fertilité dans les sociétés occidentales sont telles que les femmes ont moins d'enfants et reportent à plus tard la venue de leur premier. Dans ce contexte d'allongement de la période où des xénobiotiques peuvent interférer avec les gonades avant la conception surgit le besoin croissant d'avoir les outils pour mieux évaluer les dommages potentiellement causés aux gamètes femelles. L'ovaire est ainsi fait qu'il contient un nombre fini de follicules dormants non renouvelables (primordiaux) qui s'épuise progressivement jusqu'à la ménopause. Les ovocytes qui s'y trouvent à l'état quiescent peuvent perdurer ainsi plusieurs années et risquent de subir des atteintes multiples avant d'être ovulés. Plusieurs xénobiotiques ont été identifiés comme ayant le potentiel d'entraîner spécifiquement une perte accélérée des follicules dormants. De cette perte, qui est irréversible, peuvent surgir l'infertilité et une apparition prématurée de la ménopause; en effet, ces follicules entretiennent le pool de follicules en croissance qui soutiennent la fonction ovarienne. Ces conséquences sont fréquemment observées chez les survivantes de traitements de radiochimiothérapie. Les agents y étant utilisés, particulièrement la radiation ionisante et les agents alkylants, affectent des follicules ovariens de divers stades, mais les follicules primordiaux y sont particulièrement sensibles. Bien que l'incidence des effets de ces traitements assez répandus soit relativement bien décrite, le mécanisme spécifique pour expliquer la dégénérescence des follicules dormants demeure incompris. Cela est du en grande partie à la difficulté éprouvée à isoler des fractions pures de ces petits follicules, éparpillés au travers de la masse de follicules en croissance, pour mener de telles études. Dans cette étude, un système de culture d'ovaires néonataux de souris a été utilisé pour caractériser la toxicité ovarienne d'un des agents alkylants les plus couramment utilisés en chimiothérapie, le cyclophosphamide (CPA). Les ovaires à ce stade donnent justement accès à une grande proportion de follicules primordiaux. Ils pourraient donc s'avérer précieux pour mener des investigations plus approfondies sur les mécanismes sous-jacents à la dégénération de ces follicules, par ce composé et d'autres. Cette étude a tenté d'établir les conditions pour étudier ces mécanismes in vitro. La comparaison de la toxicité de différents métabolites du CPA chez la souris a permis de voir que l'on pouvait reproduire les effets de cet agent sur les petits follicules en utilisant directement la moutarde phosphoramidée (MP). Par ailleurs, le potentiel ovotoxique d'un produit de dégradation volatile de la MP a également été soulevé. Les effets de la MP ont ensuite été caractérisés dans le temps pour montrer que la dégénérescence des petits follicules était assez rapide (24 à 72 h) et qu'eUe se soldait par la fragmentation de 1'ADN. Cependant, des différences de réaction des ceUules somatiques et germinales ont été notées en fonction du stade folliculaire en histologie normale. Il en fut de même quant à la localisation d'un marqueur de 1'apoptose, la caspase 3 activée, qui fut détectée presque exclusivement dans les cellules somatiques des foUicules activés. La comparaison de la toxicité de la MP entre la souris et le rat a par ailleurs été entreprise. Les résultats, présentés en annexe, ont confirmé l'existence d'une grande différence de sensibilité des follicules primordiaux entre ces deux espèces. Cependant, ils suggèrent qu'eUe ne soit pas due à des divergences dans le métabolisme général du CPA, tel que proposé auparavant, mais à des différences physiologiques d'origine cellulaire. L'investigation de ces bases cellulaires a été amorcée avec le système in vitro en regardant si les ovocytes pouvaient détecter des cassures d'ADN. Les résultats disponibles en annexe suggèrent qu'il existe des différences dans la capacité de réparer de telles lésions en fonction de l'état d'activation de l'ovocyte. Ainsi, les résultats obtenus lors de cette étude ont permis de poser quelques conditions qui pourront mener à des investigations plus poussées des mécanismes de la toxicité du CPA dirigée envers les follicules primordiaux avec l'aide du système de culture d'ovaires néonataux.

Type de document:	Thèse Mémoire
Directeur de mémoire/thèse:	Devine, Patrick J.
Mots-clés libres:	fertilite ; ovocyte ; infertilite ; follicule ; toxicite ; ovaire
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	25 sept. 2013 14:12
Dernière modification:	08 déc. 2015 15:01
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/186

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