Modulation de la différenciation des lymphocytes T CD4+ et impact sur la réponse cellulaire dans des modèles occupationnels et pathologiques

Ricaud, Guillaume (2021). Modulation de la différenciation des lymphocytes T CD4+ et impact sur la réponse cellulaire dans des modèles occupationnels et pathologiques Thèse. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Doctorat en en immunologie et virologie, 283 p.

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Résumé

Les lymphocytes T CD4+ jouent un rôle majeur dans la réponse immunitaire adaptative. On retrouve pour ces cellules plusieurs sous-types, capables d’activer ou d’inhiber la réponse immunitaire. En effet, la présence des sous-types Th1 et Th17 est associée à une réponse proinflammatoire alors que les cellules Th2 et Treg induisent une réponse anti-inflammatoire. Pour maintenir l’homéostasie dans l’organisme ou prévenir le développement de pathologies immunitaires, cette dynamique de polarisation est hautement régulée par le microenvironnement cellulaire. En plus des cytokines qui jouent un rôle essentiel dans la polarisation, les xénobiotiques peuvent aussi influencer ce processus. De plus la polarisation des lymphocytes T CD4 est déterminante dans l'implantation embryonnaire.

Récemment, il a été montré que des xénobiotiques, et plus particulièrement des ligands du AhR, ont la capacité de moduler la différenciation des cellules T CD4+ en se liant à ce récepteur. Dans une première partie, nous suggérons qu’une exposition occupationnelle à des contaminants environnementaux, tels que les xénobiotiques, peut moduler la différenciation des lymphocytes T CD4+. Pour cela, nous avons étudié chez des pompiers, couramment exposés à des xénobiotiques, la persistance des polluants environnementaux dans leur organisme, ainsi que le profil immunitaire des cellules T CD4+. Par la suite, nous avons utilisé des xénobiotiques pour traiter in vitro, des cellules T CD4+ non différenciées afin d’évaluer la capacité de ces composés à moduler leur différenciation. Nos résultats ont, entre autres, montré une forte concentration des xénobiotiques, et une augmentation des cellules Th17, Th22 et Treg chez les pompiers par rapport aux témoins. Par ailleurs, l’équilibre entre les cellules Th17 et Treg semble être perdu après une plus longue exposition aux xénobiotiques chez les pompiers. Enfin, nous avons observé, in vitro, que l’exposition aux xénobiotiques peut influencer la différenciation des cellules Th17 et Treg. Ces résultats laissent penser que l’activation du AhR, à la suite d’une exposition aux xénobiotiques, peut avoir un impact significatif sur la différenciation des lymphocytes T CD4+.

D’autre part, la modulation du système immunitaire est aussi importante dans plusieurs processus biologiques, tels que l’implantation embryonnaire. En effet, la grossesse s’accompagne par un changement d’environnement inflammatoire, d’un phénotype Th1 vers le phénotype Th2. Dans une seconde partie, nous suggérons que la différenciation des cellules T CD4+ participe au succès des traitements d’immunomodulation, utilisés pour les femmes en échec répétés d’implantation embryonnaire. Pour cela, nous avons étudié chez ces patientes le profil des cellules T CD4+. Par la suite, nous avons évalué l’impact du traitement d’immunomodulation de l’endomètre sur de la différenciation des lymphocytes T CD4+. Nos résultats ont principalement montré que les femmes en échecs répétés d’implantation présentaient une diminution des cellules Th2 et Treg circulantes. Toutefois, nous avons observé que le traitement d’immunomodulation de l’endomètre, utilisé dans notre protocole permet de favoriser la différenciation vers les sous-types de cellules Th2 et Treg. Ainsi, nous montrons que l’absence d’une réponse anti-inflammatoire chez ces patientes peut être l’une des causes des échecs d’implantation. Ainsi, le contrôle de la différenciation des cellules T CD4+ pourrait favoriser grandement la réussite de ce processus d’implantation.

CD4 T cells play a major role in the adaptive immune response. In fact, these cells can differentiate into several lymphocyte subtypes characterized by their cytokine secretion, allowing the activation or the inhibition of the immune response. It should be noted that differentiation of CD4 T lymphocytes is highly impacted, among others, by the cellular microenvironment composition in cytokines. For example, while Th1 and Th17 cells are associated with a proinflammatory response, Th2 and Treg cells induce an anti-inflammatory profile. To maintain homeostasis or prevent immune pathology development, the equilibrium of T cell differentiation is seemingly essential.

Recently, it has been shown that some xenobiotics can modulate T cell differentiation by AhR binding. Firstly, we have supposed that an occupational exposure to environmental contaminants, such as xenobiotics, can interfere with the differentiation of CD4 T lymphocytes. In a cohort of firefighters, frequently exposed to xenobiotics, we have assessed the persistence of environmental pollutants in their sera and we have characterized the profile of circulant CD4 T cells. Finally, we have treated undifferentiated CD4 T cells in vitro to assess the ability of xenobiotics to modulate their differentiation. Our results have shown, among others, a high concentration of xenobiotics and an augmentation of Th17, Th22 and Treg in firefighters blood circulation. Likewise, Th17 and Treg balance is lost in older firefighters. Finally, we have observed in vitro that some xenobiotics can influence Th17 and Treg differentiation. These results suggest that AhR activation following xenobiotics exposition can influence significantly T lymphocyte CD4+ differentiation.

On the other hand, immune system modulation is important in some biological process, like embryonic implantation. Indeed, pregnancy is associated with inflammatory environment modification, from Th1 phenotype to Th2. In the second part, we have suggested that T CD4 cells differentiation is essential to endometrial immunomodulatory therapy success used for women with recurrent implantation failures. To understand the impact of modulating the differentiation of CD4 T cells, we have studied the profile of CD4 T cells in these patients. Also, we have evaluated the effect of endometrial immunomodulation on T CD4 profile. Our results have shown that women with recurrent implantation failures have less circulant Th2 and Treg cells. However, we have observed that endometrial immunomodulatory therapy helps to promote Th2 and Treg cell subtypes differentiation. Thereby, T CD4 cells differentiation control seems to greatly promote the success of embryonic implantation.

Type de document:	Thèse Thèse
Directeur de mémoire/thèse:	Bernier, Jacques
Mots-clés libres:	Lymphocytes T CD4; AhR; Pompiers; Inflammation; Échecs d’implantation; Immunomodulation; T CD4 cells; Firefighters; Implantation failure
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	26 févr. 2025 16:02
Dernière modification:	26 févr. 2025 16:02
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/16343

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