Reprogramming eIF4A-Dependent mRNA Translation to Control Leishmania Infection

Cortazzo da Silva, Leonardo (2024). Reprogramming eIF4A-Dependent mRNA Translation to Control Leishmania Infection Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Maîtrise en en virologie et immunologie, 116 p.

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Résumé

Les parasites protozoaires du genre Leishmania sont des agents responsables de la leishmaniose, un spectre de maladies tropicales négligées. L’absence de vaccins efficaces et les échecs thérapeutiques récurrents reflètent la nécessité d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Notre laboratoire a démontré que, lors d'une infection par Leishmania, la traduction des ARNm dépendants de l'hélicase eIF4A est activée dans les macrophages murins dérivés de la moelle osseuse (BMDMs). Les rocaglates, inhibiteurs sélectifs d'eIF4A, possèdent des propriétés immunomodulatrices associées à leur capacité à reguler les fonctions des macrophages. Par conséquent, nous postulons que l’inhibition des programmes traductionnels dépendants d’eIF4A contribue au contrôle de l’infection par Leishmania. Pour tester cette hypothèse, nous avons évalué l'activité leishmanicide d'un panel de rocaglates synthétiques ayant une affinité forte ou faible/inexistante pour eIF4A1 des mammifères (« weak » et « strong clampers » de eIF4A1, respectivement). Nous avons identifié des rocaglates synthétiques capables de réduire la persistance de L. amazonensis dans les BMDMs et les macrophages humains, ainsi la capacité de ces composés à affecter les parasites dans leur stade amastigote et à inhiber la traduction. Nous avons aussi caractérisé la dépendance de cet effet antiparasitaire sur l’eIF4A de l'hôte. Notre objectif à long terme est de fournir un aperçu de la base mécanistique et du potentiel thérapeutique de la modulation des programmes traductionnels dépendants d’eIF4A pour réduire la morbidité et la mortalité associées à la leishmaniose.

Protozoan parasites of the genus Leishmania are causative agents of leishmaniasis, a spectrum of neglected tropical diseases. The lack of effective vaccines and recurrent treatment failure reflect the need to identify new therapeutic targets. Our laboratory has demonstrated that, during Leishmania infection, mRNA translation dependent of the eIF4A helicase is activated in mouse bone marrow-derived macrophages (BMDMs). Rocaglates, selective eIF4A inhibitors, have immunomodulatory properties associated with their ability to fine-tune macrophage functions. Therefore, we postulate that the inhibition of eIF4A-dependent translational programs contributes to the control of Leishmania infection. To test this hypothesis, we evaluated the leishmanicidal activity of a panel of synthetic rocaglates with strong or weak/no affinity for mammalian eIF4A1 (“strong clampers” and “weak clampers” of eIF4A1, respectively). We were able to identify synthetic rocaglates capable of reducing the persistence of L. amazonensis in BMDMs and human macrophages, as well as identify the ability of these compounds to affect amastigote stage of the parasite, inhibit translation and we characterized the dependency of this antiparasitic effect on host eIF4A. Our long-term goal is to provide insight into the mechanistic basis and therapeutic potential of modulating eIF4A-dependent translational programs to reduce morbidity and mortality associated with leishmaniasis.

Type de document:	Thèse Mémoire
Directeur de mémoire/thèse:	Jaramillo, Maritza
Mots-clés libres:	Leishmania; macrophage; interaction hôte-parasite; traduction de ARNm; eIF4A; rocaglates; host-parasite interactions; mRNA translation
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	26 févr. 2025 16:07
Dernière modification:	26 févr. 2025 16:07
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/16337

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