Influence of Environmental Cues into the Quorum Sensing Regulatory Network in the Opportunistic Pathogen Pseudomonas aeruginosa

de Oliveira Pereira, Thays (2024). Influence of Environmental Cues into the Quorum Sensing Regulatory Network in the Opportunistic Pathogen Pseudomonas aeruginosa Thèse. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Doctorat en biologie, 213 p.

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Résumé

Opportunistic bacteria, as adaptable microorganisms, continually adjust to dynamic environments by fine-tuning gene expression at the transcriptional level. While transitioning from a saprophytic lifestyle to human infection, bacteria confront challenges like acclimating to elevated temperatures and securing attachment to host tissues for proliferation. A critical aspect of bacterial adaptation involves sensing fluctuations in cellular density, governed by quorum sensing (QS), an intercellular communication system. Within QS, bacteria produce signalling molecules whose concentrations increase with cellular density. Upon reaching a critical threshold, indicated by a specific concentration of these molecules, QS activates. This activation triggers transcriptional regulators, orchestrating coordinated responses essential for bacterial virulence. Given the rising threat of antibiotic resistance, there is growing interest in targeting QS to attenuate bacterial virulence. However, the success of this strategy hinges on a fundamental comprehension of QS function in bacteria. One of the most well-studied QS systems is from Pseudomonas aeruginosa, offering valuable insights into bacterial pathogenicity and potential therapeutic targets. P. aeruginosa QS comprises three intertwined systems: the las, rhl, and pqs. Each system has one transcriptional regulator (LasR, RhlR, and MvfR) and one main cognate autoinducer. Although QS function is interconnected, LasR-defective isolates persist within P. aeruginosa populations across clinical and non-clinical environments. The ecological relevance of these LasR-defective isolates was explored in the presented thesis, integrating their presence with often encountered environmental cues, namely surface sensing and temperature variations. The first research chapter delves into QS functions of surface-grown cells, mostly addressing the production of the cognate signal molecule from the las system, known as N-(3-oxododecanoyl)-L-homoserine lactone (3-oxo-C12-HSL). While dependent on the presence of LasR in its production in planktonic cells, this requirement is absent in surface-associated conditions. The second half of this document focuses on temperature variations and QS function. In LasR-defective isolates, RhlR is the regulator that sustains group responses in these isolates. RhlR function depends on the presence of QS-produced elements that stabilize it. Akin to these factors, a lower temperature also induces RhlR activity. Environmental-like temperature also impacts the QS function of LasRdefective isolates, exemplified by the characterization of the naturally evolved LasR A158P. Understanding these environmental-driven QS nuances is pivotal in deciphering the evolutionary trajectories of P. aeruginosa and guiding targeted therapeutic interventions.

Résumé de la thèse intitulée « Influence des signaux environnementaux sur le réseau de régulation de la communication intercellulaire quorum sensing chez l’agent pathogène opportuniste Pseudomonas aeruginosa »

Les bactéries opportunistes s'ajustent continuellement aux environnements dynamiques en affinant l'expression génique au niveau transcriptionnel. En passant d'un mode de vie saprophyte à une infection humaine, les bactéries sont confrontées à des défis tels que l'acclimatation à des températures élevées et la fixation aux tissus hôtes pour la prolifération. Un aspect critique de l'adaptation bactérienne implique la détection des fluctuations de la densité cellulaire, régulée par le système de communication intercellulaire appelé le quorum sensing (QS). Au sein du QS, les bactéries produisent des molécules de signalisation dont les concentrations augmentent avec la densité cellulaire. Lorsqu'un seuil critique est atteint, indiqué par une concentration spécifique de ces molécules, le QS s'active. Cette activation déclenche les régulateurs transcriptionnels, orchestrant des réponses coordonnées essentielles pour la virulence bactérienne. Face à la menace croissante de la résistance aux antibiotiques, il existe un intérêt croissant pour le ciblage du QS afin d'atténuer la virulence bactérienne. Cependant, le succès de cette stratégie repose sur une compréhension fondamentale de la fonction du QS chez les bactéries. L'un des systèmes de QS les plus étudiés provient de Pseudomonas aeruginosa, offrant des informations sur la pathogénicité bactérienne et les cibles thérapeutiques potentielles. Le QS de P. aeruginosa comprend trois systèmes entrelacés : las, rhl et pqs. Chaque système possède un régulateur transcriptionnel (LasR, RhlR et MvfR) et un auto-inducteur principal. Bien que la fonction du QS soit interconnectée, les isolats LasR-défectueux persistent au sein des populations de cette bactérie des environnements cliniques et non cliniques. La pertinence écologique de ces isolats LasR-défectueux a été explorée dans la thèse présentée, intégrant leur présence avec des signaux environnementaux souvent rencontrés, notamment la détection de surface et les variations de température. Le premier chapitre de recherche explore les fonctions du QS des cellules cultivées en surface, abordant principalement la production de la molécule de signal cognée du système las, le N-(3-oxododécanoyl)-L-homosérine lactone (3-oxo-C12-HSL). Bien que dépendante de la présence de LasR dans sa production dans les cellules planctoniques, cette exigence est absente dans des conditions associées à la surface. La seconde moitié de ce document se concentre sur les variations de température et la fonction du QS. Chez les isolats LasR-défectueux, RhlR est le régulateur qui soutient les réponses de groupe. La fonction de RhlR dépend de la présence d'éléments produits par le QS qui le stabilisent. De manière similaire à ces facteurs, une température plus basse induit également l'activité de RhlR. Une température similaire à celle de l'environnement affecte également la fonction du QS des isolats LasR-défectueux, comme le montre la caractérisation du variant naturel LasR A158P. Comprendre ces nuances du QS entraînées par l'environnement est essentiel pour déchiffrer les trajectoires évolutives de P. aeruginosa et guider des interventions thérapeutiques ciblées.

Type de document:	Thèse Thèse
Directeur de mémoire/thèse:	Déziel, Éric
Mots-clés libres:	-
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	07 nov. 2024 20:48
Dernière modification:	07 nov. 2024 20:48
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/16154

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