Rôle précoce des produits avancés de glycation et leurs précurseurs dans le développement de la maladie d'Alzheimer

Haddad, Mohamed (2020). Rôle précoce des produits avancés de glycation et leurs précurseurs dans le développement de la maladie d'Alzheimer Thèse. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Doctorat en biologie, 225 p.

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Résumé

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative qui ne dispose d'aucun traitement efficace ni de diagnostic certain. Actuellement, le diagnostic probable de la MA montre plusieurs limites et reste un événement tardif durant lequel le cerveau aurait déjà subi des dommages irréversibles. Ainsi, il est important d'identifier des marqueurs permettant de diagnostiquer la maladie le plus précocement possible. Les produits avancés de glycation (AGEs) tel que la pentosidine et le carboxylméthyl lysine (CML), leurs précurseurs méthylglyoxal (MG) et glyoxal (GO) ainsi que leur enzyme de dégradation la glyoxalase 1 (GL0-1) et leur récepteur RAGE, sont connus pour être impliqués dans la MA. Cependant, leurs concentrations sériques et dans les vésicules extracellulaires (EVs), chez des patients à risque de développer la MA (MCI) et des patients à différents stades de la MA, restent inconnues. Également, on ne connaît pas l'effet des AGEs et leurs précurseurs sur les niveaux d'expression et de libération vésiculaires des marqueurs neurotrophiques, inflammatoires et neurodégénératifs impliqués dans la physiopathologie de la MA. Nos résultats suggèrent que les taux sériques de CML augmentent au début de la MA tandis que les niveaux vésiculaires de ce même AGEs diminuent au stade modéré. Cependant, les niveaux de pentosidine ne varient pas entre les groupes. Les niveaux de RAGE dans les EVs diminuent chez les patients MCI et atteints de la MA aux stades précoce et modéré par rapport aux patients de stade avancé. Les niveaux vésiculaires de GL0-1 diminuent au début de la MA par rapport aux témoins et aux patients MCI. Fait intéressant, les niveaux du CML, de RAGE et de GL0-1 corrèlent avec les scores cognitifs. Les niveaux sériques de MG et de GO sont plus élevés chez les patients MCI permettant de différencier ces derniers des personnes saines et atteintes de la MA. De plus, nous avons montré que les neurones sont capables de libérer le CML, RAGE et GL0-1 et d'autres protéines neurotrophiques et inflammatoires dans les EVs. Le MG et le GO altèrent également les taux neuronaux et vésiculaires de certains facteurs neurotrophiques et inflammatoires impliqués dans la MA. En conclusion, nos travaux démontrent la pertinence d'utiliser les taux vésiculaires et sériques des AGEs, leurs précurseurs et leur récepteur pour le diagnostic précoce et l'évaluation de la progression de la MA. Ces résultats suggèrent l'utilisation des traitements contre les AGEs et leurs précurseurs pour prévenir le développement de la MA.

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease with no effective treatment and no definitive diagnosis. Currenlly, the probable diagnosis of AD shows several limitations and is only identified at a late stage once the brain has suffered irreversible damages. lt is therefore important Io idenlify early and easily accessible biomarkers. Advanced glycalion products (AGEs) such as pentosidine and carboxylmethyl lysine (CML), their precursors methylglyoxal (MG) and glyoxal (GO), their detoxification enzymes glyoxalase 1 (GL0-1) and their receptors RAGE are known Io be involved in AD. However, their serum and extracellular vesicle (EVs) levels in patients at risk for developing AD (MCI) and patients al different stages of AD remain unknown. Moreover, the effect of AGEs and their precursors on the expression levels and release of neurotrophic, inflammatory and neurodegenerative markers involved in the pathophysiology of AD is unknown. Our results showed that serum CML levels increase al the onset of AD whereas, ils vesicular levels decreased during the moderate stage. However, the levels of pentosidine do no! vary between groups. RAGE levels in EVs decreased in MCI as well as mild and moderate stages of AD patients compared Io patients in the severe stage. EVs GL0-1 levels decrease at the onset of AD compared Io controls and MCI patients. lntereslingly, the levels of CML, RAGE and GL0- 1 correlated with cognitive scores. Serum MG and GO levels are higher in MCI patients and allow the differentiation of this stage from control and AD subjects. ln addition, we have shown that neurons are able to release CML, RAGE and GL0-1 and other neurotrophic and inflammatory factors in EVs. Additionally, MG and GO alter neuronal and vesicular levels of some neurotrophic and inflammatory factors involved in AD. ln conclusion, this work shows the relevance of using vesicular and serum levels of AGEs, their precursors and their receptors for the early diagnosis and evaluation of AD progression. These results also confirm the need Io develop treatments against AGEs and their precursors Io prevent the development of AD.

Type de document:	Thèse Thèse
Directeur de mémoire/thèse:	Ramassamy, Charles
Mots-clés libres:	maladie d'Alzheimer; carboxylméthyl lysine (CML); RAGE; glyoxalase 1; méthylglyoxal; glyoxal; vésicules extracellulaires; Alzheimer's disease; carboxylmethyl lysine; extracellular vesicles
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	06 nov. 2024 15:50
Dernière modification:	06 nov. 2024 15:50
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/15916

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