Wnt/Fzd6 signaling in hematopoietic stem cell emergency response

Nguyen, Hai Trieu (2018). Wnt/Fzd6 signaling in hematopoietic stem cell emergency response Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Maîtrise en en virologie et immunologie, 103 p.

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Résumé

Les cellules souches hématopoîétiques (CSH) sont chargées de produire tous les types de cellules sanguines toul au long de la vie de l'organisme. Les CSH sont maintenues dans la moëlle osseuse à l'état de repos dans un microenvironnement spécial nommé niche. Cette niche régule la réponse des CSH aux changements environnementaux. Un récepteur de la famille des Frizzled (Fzd), Fzd6, est exprimé sur les CSH et leurs descendants. Nous avons déjà démontré que Fzd6 joue un rôle important en régulant l'expansion des CSH et leur maintien à long terme. Nous voulons maintenant mieux comprendre les mécanismes par lesquels Fzd6 régule les CSH pendant l'hématopoîèse en situation de stress induite par lipopolysaccharide (LPS). Nous observons une fréquence significativement plus élevée de cellules de type CSH chez les souris WT comparativement aux souris Fzd6 KO. Cependant, il y a moins de CSH KO au stade GO du cycle cellulaire, suggérant qu'elles sont plus fortement activées que les CSH WT. Lorsque les cellules WT sont transplantées dans un environnement KO, elles réagissent au LPS au moins aussi fortement que dans un environnement WT. De plus, leur capacité à reconstituer un hôte secondaire n'est pas affectée. Ces résultats montrent que le défaut dans l'expansion des CSH Fzd6 KO est intrinsèque aux cellules hématopoîétiques et qu'il n'est pas dO à une réponse inefficace au LPS. Nous montrons également que la sortie des CSH Fzd6 KO de la moëlle osseuse vers le sang périphérique est altérée à la suite de l'injection de G-CSF et nous avons identifié MIP1 a, qui est produit par les macrophages, comme un candidat prometteur responsable de la suppression des CSH KO. Ces études suggèrent que Fzd6 a un effet protecteur dans la moëlle osseuse et pourrait aider à prévenir une suractivation de la réponse inflammatoire dans un contexte d'infection systémique.

Hematopoietic stem cells (HSCs) are in charge of the production of all blood cell types throughout the organism's lifetime. HSCs a're maintained in the bone marrow in a quiescent state in a special microenvironment called niche that regulates the HSCs response to environmental changes. The Frizzled (Fzd) family receptor Fzd6 is expressed on HSCs and their downstream progeny. We have previously shown that Fzd6 plays a pivotai role in regulating HSC expansion and long-term maintenance. Now we sought to better understand the mechanisms by which Fzd6 regulates HSCs during LPS-induced stress hematopoiesis. We observed a significantly higher frequency of HSC-like cells in WT mice as compared to Fzd6 KO mice. However, fewer KO HSCs were found in the GO stage of cell cycle, suggesting that they were more strongly activated. Also, when WT cells were transplanted in a KO environment, they responded to LPS at least as strongly as in WT environment. Moreover, their ability to reconstitute a secondary host was not i,mpaired. These results show that the defect in Fzd6 KO HSC expansion is intrinsic to hematopoietic cells and is not due to an inefficient response to LPS. We further report that Fzd6 KO HSCs show impaired egress from bone marrow to peripheral blood after G-CSF administration and identify macrophage-derived MIP1 a as a promising candidate responsible for KO HSC suppression. These studies suggest that Fzd6 has a protective effect in the bone marrow and may help prevent an overactivation of the inflammatory response in the context of systemic infections.

Type de document:	Thèse Mémoire
Directeur de mémoire/thèse:	Heinonen, Krista
Mots-clés libres:	-
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	06 nov. 2024 15:53
Dernière modification:	06 nov. 2024 15:53
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/15904

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