En route vers la synthèse totale des agminosides : glycolipides partiellement acétylés issus de l’éponge de mer Raspailia agminata

Muru, Kevin (2022). En route vers la synthèse totale des agminosides : glycolipides partiellement acétylés issus de l’éponge de mer Raspailia agminata Thèse. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Doctorat en biologie, 336 p.

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Résumé

Récemment, Wojnar et Northcote de la Victoria University of Wellington ont décrit l’isolation et la caractérisation structurale d’une nouvelle famille de glycolipides issus de l’éponge de mer Raspailia agminata qu’ils ont nommés agminosides A–E. Il s’est avéré que les agminosides sont des glycolipides comportant une structure très particulière composée d’un hexaglucoside (ou pentaglucoside pour l’agminoside E) pour partie glycosidique et d’une chaîne lipidique comportant un acide carboxylique libre et une unité glycérol. Les congénères se différencient par leur motif d’acétylation partielle. L’isolation n’ayant conduit qu’à de très faibles quantités de glycolipides, seule une activité cytotoxique de l’agminoside A a été mise en évidence contre les cellules cancéreuses HeLa. Le potentiel biopharmaceutique des agminosides reste donc à explorer.

L’objectif principal du projet de thèse consiste à établir une voie de synthèse totale vers les agminosides A–E ainsi que leurs dérivés afin de mettre en évidence leur activité biologique. Ce tour de force a été dans un premier temps réalisé par la synthèse d’un glycolipide dérivé des agminosides comportant la partie glycosidique de ces derniers, glycosylée sur l’acide (R)-3- hydroxydécanoique typiquement retrouvé dans la structure de rhamnolipides bactériens. La synthèse de la partie glycosidique a été effectuée selon une stratégie [3 + 2] mettant en jeu un donneur trisaccharidique N-phényltrifluoroacétimidate et un accepteur diglucolipidique encombré. Les unités glycosidiques ont été assemblées entre elles via des thioglycosylations catalysées par le couple de promoteurs NIS/Yb(OTf)3. Ceci a permis le développement d’une voie de synthèse totale vers un glycolipide chimérique avec un rendement de 0,5% en 39 étapes, ainsi que la confirmation du motif d’acétylation de l’agminoside E. Cette méthode de synthèse pourra ensuite être adaptée afin de permettre la synthèse totale des agminosides.

De surcroît, la chaîne lipidique des agminosides a été rétrosynthétiquement déconnectée, par le lien éther en deux fragments : une chaîne carbonée en C20 et un dérivé glycérol. Ces deux fragments possédant un centre chiral, les synthétiser en évitant toute épimérisation des centres stéréogéniques a été un défi. Ainsi, le dérivé glycérol a été obtenu avec un rendement global de 34% sur cinq étapes et la chaîne carbonée a été obtenue avec un rendement global de 8% sur quatre étapes dont une étape de transmétallation d’un organomagnésien en organocuprate. La formation du lien éther entre ces deux fragments n’a malheureusement pas pu être réalisée, mais des voies alternatives vers l’obtention de la chaîne lipidique ont été imaginées et restent à explorer.

Une fois cette dernière en main, la méthode de synthèse de la partie glycosidique développée au cours de ce travail de recherche permettra l’obtention des agminosides A–E ainsi que de dérivés désacétylés, peracétylés ou encore macrolactonisés. Enfin, ce document décrit la première synthèse de la partie glycosidique des agminosides, mais il s’agit également de la première étude sur les agminosides depuis leur découverte en 2011.

Recently, Wojnar and Northcote from Victoria University of Wellington described the isolation and structural characterization of a new family of glycolipids from the marine sponge Raspailia agminata, which they named agminosides A–E. Agminosides are glycolipids featuring a very atypical structure composed of a hexaglucoside (or pentaglucoside for agminoside E) for the glycosidic part and a lipidic chain comprising a free carboxylic acid and a glycerol unit. Congeners are differentiated by their partially acetylated pattern. As the isolation only led to very small amounts of glycolipids, among all agminosides, only agminoside A was biologically evaluated and exhibited a cytotoxic activity against HeLa cancer cells. The biopharmaceutical potential of agminosides therefore remains to be explored.

The ultimate objective of the thesis project was to establish a total synthesis of agminosides A–E as well as their derivatives in order to enable their biological evaluation. This goal was initially achieved by the synthesis of a glycolipid derived from agminosides comprising the glycosidic part of the latter, glycosylated on the (R)-3-hydroxydecanoic acid typically found in the structure of bacterial rhamnolipids. The synthesis of the glycosidic part was carried out according to a [3 + 2] strategy involving a trisaccharidic N-phenyltrifluoroacetimidate donor and a hindered diglucolipid acceptor. The glycosidic units were assembled together via thioglycosylations catalyzed by the promoters NIS/Yb(OTf)3. This has allowed the development of a total synthesis of a chimeric glycolipid with an overall yield of 0.5% over 39 steps, as well as the confirmation of the acetylation pattern of agminoside E. This synthetic route could be further adapted for the total synthesis of agminosides.

In addition, the lipid chain of agminosides was retrosynthetically disconnected, by the ether bond into two fragments: a C20 carbon chain and a glycerol unit. These two fragments bearing a chiral center, synthesizing them avoiding any epimerization of the stereogenic centers was a challenge. Thus, the glycerol derivative was obtained with an overall yield of 34% over five steps and the carbon chain was obtained with an overall yield of 8% over four steps, including a transmetallation step from an organomagnesium into an organocuprate. The formation of the ether bond between these two fragments has not yet been accomplished, but alternative ways to obtain the lipid chain have been devised and remain to be explored.

Once this synthesis of the lipid is achieved, the route developed during this research work will make it possible to obtain agminosides A–E as well as deacetylated, peracetylated or even macrolactonized derivatives. Finally, this document describes the first synthesis of the glycosidic part of agminosides, but it is also the first study on agminosides since their discovery in 2011.

Type de document:	Thèse Thèse
Directeur de mémoire/thèse:	Gauthier, Charles
Mots-clés libres:	-
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	01 juill. 2024 14:08
Dernière modification:	01 juill. 2024 14:08
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/15766

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