Searching for repurposed inhibitors of ricin through molecular modeling techniques

Franca, Tanos Celmar Costa (2022). Searching for repurposed inhibitors of ricin through molecular modeling techniques Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Maîtrise en sciences expérimentales de la santé (toxico. & pharmaco. expérim.), 69 p.

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Résumé

L’huile de ricin est un produit important pour l’industrie ainsi que pour l’économie de plusieurs pays. Par contre il est également le source de la toxine ricine. Un composé incurable utilisable comme arme chimique. Afin d’identifier des composés-antidotes réutilisable contre la ricine nous avons construit, à l’aide de différentes banques de données, une bibliothèque de 82 composés sélectionnés par criblage virtuel (VS) et par des études d'amarrage. Ces composés sont de potentiels liants du site catalytique de la chaine Alpha de la ricine (RTA) ainsi que de sa poche de liaison secondaire. Ici nous rapportons des études de modélisation moléculaire supplémentaires sur un groupe de 15 composés issus de cette bibliothèque. Des cycles d'amarrage flexible suivis de simulations de dynamique moléculaire (DM) ont permis de tracer les empreintes digitales de ces composés à l'intérieur du RTA et ainsi mettre à jour la liste des résidus les plus importants pour la liaison du ligand. Enfin, d'autres calculs de MM-PBSA (Molecular Mechanics Poisson–Boltzmann Surface Area) ont permis de classer ces composés, d'élucider leur comportement dynamique à l'intérieur du RTA, et de sélectionner ceux qui devraient maintenir les interactions à l'intérieur des poches catalytiques et secondaires du RTA.

Castor oil is an important product for the industry as well as the economy of several countries. However, it is also the source of ricin toxin, a chemical weapon with no known antidote. In order to identify repurposed antidotes against ricin, we have built, using different databases, a library of 82 compounds selected by virtual screening (VS) followed by docking studies. These compounds are potential binders of both the catalytic and secondary pockets of the ricin chain A (RTA). Here we report additional molecular modeling studies on a group of 15 compounds selected from this library. Steps of flexible docking followed by molecular dynamics (MD) simulations enabled to elucidate the fingerprints of these compounds inside RTA besides updating the list of the most important residues for the ligand binding. Finally, additional MM-PBSA (Molecular Mechanics Poisson–Boltzmann Surface Area) calculations allowed ranking these compounds, as well as elucidating their dynamic behavior inside the RTA, and pointing to those capable of maintaining interactions in both pockets of RTA.

Type de document:	Thèse Mémoire
Directeur de mémoire/thèse:	Laplante, Steven
Mots-clés libres:	Ricin; Repurposing; Drug discovery; Computational chemistry
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	01 juill. 2024 14:07
Dernière modification:	01 juill. 2024 14:07
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/15761

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