Leishmania-macrophage interactions modulate mitochondrial metabolism: integrating mitochondrial function with parasite proliferation

Acevedo Ospina, Hamlet Adolfo (2023). Leishmania-macrophage interactions modulate mitochondrial metabolism: integrating mitochondrial function with parasite proliferation Thèse. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Doctorat en en immunologie et virologie, 254 p.

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Résumé

Leishmania ssp. are protozoan parasites and etiological agents of a complex human vector-borne disease known as leishmaniasis. Leishmania presents a digenetic life cycle in which the parasite is transmitted to mammals by phlebotomine sandflies through the inoculation of metacyclic promastigotes that target mononuclear phagocytic cells. To colonize macrophages, Leishmania employs a panoply of virulence factors, including the glycolipid lipophosphoglycan (LPG), which impairs different host cell processes and rewires host cell metabolism creating a metabolically-adapted microenvironment required for pathogen replication. At the core of Leishmania-macrophage interactions, there is a constant interplay between parasite factors and host responses, which is crucial to define the infection outcome. Whereas the role of the SIRT1-AMPK axis in mediating Leishmania-induced changes in host cell bioenergetics profile has been established, our knowledge of the nature of both the host cell receptors and Leishmania effectors involved in the macrophage metabolic reprogramming remains fragmentary. In the present study, we investigated the mechanisms by which L. donovani alters host cell mitochondrial biology. In particular, we sought to determine the potential role of the parasite cell surface glycolipid lipophosphoglycan (LPG) in this process.

To decipher the possible mechanisms governing the Leishmania-mitochondrial interactions, we use as our main model, bone marrow-derived macrophages (BMM) infected with L. donovani, a genetically and structurally defined L. donovani mutant defective in the synthesis of LPG (Δ lpg1) and its complement counterpart (Δ lpg1+LPG1). Furthermore, the mitochondrial ultrastructure during chronic infection was evaluated in vivo. TLR4-, TLR2-, endosomal TLRs-, and IFNAR-deficient macrophages were used to validate the connection between host-receptor and mitochondrial reprogramming. Finally, the importance of mitochondrial reprogramming for Leishmania’s fate was disclosed.

Here, we describe that the induction of oxidative phosphorylation and mitochondrial biogenesis by Leishmania donovani requires the virulence glycolipid lipophosphoglycan, which stimulates the expression of key transcriptional regulators and structural genes associated with the electron transport chain. Leishmania-induced mitochondriogenesis also requires a lipophosphoglycan-independent pathway involving type I interferon (IFN) receptor signalling. The observation that pharmacological induction of mitochondrial biogenesis enables an avirulent lipophosphoglycan-defective L. donovani mutant to replicate in macrophages supports the notion that mitochondrial biogenesis contributes to the creation of a metabolically-adapted environment propitious for parasite replication. Noteworthy, the enhanced heme biosynthesis and its dependence for Leishmania replication support the importance for the parasite to induce mitochondrial biogenesis and of OXPHOS for its development within the mammalian hosts.

In summary, this study provides novel insight into the complex mechanisms leading to mitochondrial biogenesis and metabolic reprogramming in macrophages infected with L. donovani. Our results are consistent with the notion of pathogen-specific metabolic rewiring, which results from the intricate interplay between complex sets of pathogen molecules and host cell receptors.

Leishmania ssp. est un parasite protozoaire et l’agent étiologique de la leishmaniose, une maladie humaine complexe transmise par un insecte. Leishmania a un cycle de vie digénétique au cours duquel le parasite, sous sa forme promastigote métacyclique, sera transmis à son hôte par la piqûre d’une mouche phlébotome femelle. Le parasite infecte les mammifères, et ira cibler les cellules phagocytiques mononucléaires. Afin de coloniser les macrophages, Leishmania emploi une panoplie de facteurs de virulence, incluant le glycolipide lipophosphoglyane (LPG), qui altère différents processus de la cellule hôte et réorganise son métabolisme, créant un microenvironnement métaboliquement adapté nécessaire à la réplication intracellulaire du parasite. Au coeur de l’interaction Leishmania-macrophage, il y a un échange réciproque constant entre les facteurs du parasite et la réponse de l’hôte, qui déterminera l’issue et la sévérité de l’infection. Bien que le rôle de la voie de signalisation SIRT1-AMPK dans la médiation des changements du profil bioénergétiques induits par Leishmania a déjà été établis, notre connaissance est plutôt limitée par rapport à quels récepteurs de la cellule hôte et quels effecteurs de Leishmania sont impliqués dans la reprogrammation métabolique. Lors de cette étude, le mécanisme par lequel L. donovani altère la biologie du macrophage de la cellule hôte a été examiné. Plus précisément, il était question de déterminer le rôle potentiel du glycolipide de surface parasitaire LPG (lipophosphoglycane) dans ce processus.

Afin d’élucider les possibles mécanismes gouvernant l’interaction Leishmania-macrophage, des macrophages dérivés de la moelle osseuse (BMM) infectés soit par L. donovani, un mutant L. donovani génétiquement modifié afin qu’il ne synthétise pas LPG (Δ lpg1) ou son homologue complémenté (Δ lpg1+LPG1). De plus, l’ultrastructure mitochondriale pendant l’infection a été évaluée in vivo. Des macrophages déficients pour TLR4, TLR2, TLRs endosomaux et IFNAR ont aussi été utilisés afin de valider la relation entre les récepteurs de l’hôte et la reprogrammation mitochondriale. Finalement, l’importance de cette reprogrammation pour le sort de Leishmania a été élucidée.

Notre étude décrit que l’induction de la phosphorylation oxydative et la biogénèse mitochondriale par L. donovani requiert le facteur de virulence LPG, qui stimule l’expression de mécanismes de régulation transcriptionnels et gènes structurels associés à la chaîne de transport d’élections. La mitochondriogénèse induite par Leishmania requiert également, d’une manière LPG indépendante, une voie impliquant la signalisation de l’interféron de type I (IFN). Il a été observé que l’induction pharmacologique de la biogénèse mitochondriale permet au mutant L. donovani déficient pour LPG (Δ lpg1) de se répliquer normalement dans les macrophages. Ceci supporte l’hypothèse que la biogénèse mitochondriale contribue à la création d’un environnement métaboliquement adapté et propice à la réplication du parasite. À noter que l’augmentation de la biosynthèse de l’hème et sa dépendance pour la réplication efficace de Leishmania supporte l’importance pour le parasite d’induire la biosynthèse mitochondriale et l’OXPHOS pour son développement dans la cellule hôte.

En résumé, cette étude démontre de nouvelles connaissances par rapport aux mécanismes complexes menant à la biogénèse mitochondriale et reprogrammation métabolique dans les macrophages infectés par L. donovani. Ces résultats sont l’exemple-même de la notion de remodelage métabolique spécifique à une infection, qui résulte de l’intrigante interaction entre les récepteurs cellulaires et les facteurs du pathogène.

Type de document:	Thèse Thèse
Directeur de mémoire/thèse:	Descoteaux, Albert
Mots-clés libres:	Macrophages; mitochondrial metabolism; Leishmania; Lipophosphoglycan; IFNAR; métabolisme mitochondriale; Lipophosphoglycane
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	01 juill. 2024 14:06
Dernière modification:	01 juill. 2024 14:06
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/15753

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