Rôle d'USP18 dans la perte des cellules CD4 mémoires causée par la signalisation IFN-I lors de l’infection par le VIH-1

Dagenais-Lussier, Xavier (2021). Rôle d'USP18 dans la perte des cellules CD4 mémoires causée par la signalisation IFN-I lors de l’infection par le VIH-1 Thèse. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Doctorat en en immunologie et virologie, 139 p.

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Résumé

Les premiers mois de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) sont caractérisés par la perte des lymphocytes T CD4 mémoires (Mem). Considérant l’importance des Mem dans la protection immunitaire et que leur perte exacerbe la progression de l’infection par le VIH-1, beaucoup d’efforts ont été consacrés à comprendre les mécanismes moléculaires responsables de leur perte. Bien que plusieurs mécanismes, souvent en lien avec la présence d’inflammation chronique et la persistance virale, aient été identifiés, la normalisation complète de ces conditions à la suite des traitements demeure non atteinte mettant en évidence la nécessité d’approfondir nos connaissances sur les mécanismes responsables. Un tel mécanisme est la signalisation des interférons de type I (IFN-I) qui mène à une expression de gènes stimulés par les interférons (ISG) qui sont composés de différents facteurs de restriction, cytokines, chimiokines et molécules de costimulation. Malgré le fait que cette signalisation soit bien contrôlée lors d’infections aiguës, la production d’IFN-I est maintenue lors d’infections persistantes ce qui engendre une détérioration des réponses immunitaires. Bien que la signalisation IFN-I soit connue pour avoir des effets délétères sur la survie des Mem lors de l’infection par le VIH-1, les mécanismes responsables restent à être identifiés. La peptidase USP18 est un de ces ISG que nous avons identifiée comme étant exprimée de façon plus importante chez les Mem de personnes vivants avec le VIH-1 (PVVIH). Lors de cette étude, nous démontrons que d’interférer avec la signalisation IFN-I des Mem de PVVIH, notamment en ciblant USP18, mène à une expression réduite de PTEN, une phosphatase impliquée dans l’inhibition d’AKT, comparable au niveau des contrôles non-infectés. Nos données montrent aussi que d’inhiber USP18 ou PTEN permet d’améliorer l’activation d’AKT, qui est impliquée dans la survie cellulaire, en réponse à des traitement cytokiniques et à de l’activation du récepteur des cellules T. Finalement, nous montrons que l’expression élevée d’USP18 chez les Mem de PVVIH empêche la survie optimale et le maintien à long terme des Mem de manière dépendante à AKT. Dans cette étude, nous établissons ainsi le rôle direct de la signalisation IFN-I/USP18 sur la maintenance de la population Mem totale et virus-spécifique lors de l’infection par le VIH-1.

Ainsi, notre étude complémente nos connaissances face aux effets nuisibles de la signalisation IFN-I lors d’infections persistantes indiquant d’autant plus le potentiel thérapeutique de cibler cette voie de signalisation pour rétablir la survie des Mem lors de l’infection par le VIH-1.

The first months of the infection by the human immunodeficiency virus (HIV-1) are characterized by the loss of memory CD4 T cells (Mem). Considering the importance of Mem in immune defenses and that their loss exacerbates HIV-1 progression, a lot of effort has been dedicated to understanding the molecular mechanisms involved in their loss. Even if many mechanisms, often linked to chronic inflammation and viral persistence, have been identified, the complete normalization of those phenotypes following treatments remains unachieved highlighting the necessity to deepen our knowledge of said mechanisms. One such mechanism is type I interferon signaling (IFN-I) which leads to the expression of interferon stimulated genes (ISG) comprised of different restriction factors, cytokine, chemokines, and costimulatory factors. Even though this signaling is well managed during acute infections, IFN-I production is maintained during persistent infections leading to the impairment of immune responses. Even if IFN-I signaling is known to have deleterious effects on Mem survival during HIV-1 infection, the mechanisms responsible remains to be identified.

USP18 peptidase is an ISG that we identified as being more expressed in Mem from people living with HIV-1 (PLWH). In this study, we show that IFN-I signaling interference in Mem from PLWH, especially by targeting USP18, leads to normalized expression of PTEN, a phosphatase involved in AKT inhibition. Our data also show that USP18 or PTEN inhibition can improves AKT activation, which is involved in cell survival upon cytokine or T cell receptor activation. Finally, we show that increased USP18 expression in Mem from PLWH inhibits their optimal survival and long-term maintenance in an AKT dependant manner. In this study, we establish the direct role of IFN-I/USP signaling in total and virus-specific Mem maintenance during HIV-1 infection.

Thereby, this project complements current understanding of the negative effects of IFN-I signaling during persistent infections as well as highlighting the therapeutic potential of targeting this signaling pathway to improve Mem survival during HIV-1 infection.

Type de document:	Thèse Thèse
Directeur de mémoire/thèse:	van Grevenynghe, Julien
Mots-clés libres:	CD4 mémoires ; VIH-1 ; IFN-I ; USP18 ; PTEN; Memory CD4; HIV-1
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	02 juill. 2024 13:59
Dernière modification:	02 juill. 2024 13:59
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/15751

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