Étude toxicologique du DEHP et de la nouvelle génération de plastifiants sur le développement et la cancérogénèse de la glande mammaire

Crobeddu, Bélinda (2022). Étude toxicologique du DEHP et de la nouvelle génération de plastifiants sur le développement et la cancérogénèse de la glande mammaire Thèse. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Doctorat en biologie, 193 p.

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Résumé

From our toothbrushes, appliances, food containers, cars, phones, children's toys and their baby bottles; plastic is an integral part of our lives. To give all of these products their necessary flexibility, plasticizers are added during their manufacture. Among these plasticizers, the most commonly used diethylhexyl phthalate (DEHP) has been linked to the progression of hormone-dependent cancers through its endocrine disruptive properties. Since, DEHP is not covalently bound to plastics, it is gradually released into our environment, resulting in a human chronic exposure, detectable in blood, urine, and breast milk. There is evidence that DEHP may influence mammary gland carcinogenesis, but the full mechanisms are not currently understood. An alternative plasticizer, the diisononyl 1,2-cyclohexane dicarboxylic acid (DINCH), has also been detected in human fluids such as breast milk since it was introduced in 2002. Some endocrine disruptive properties have been identified in this plasticizer, nevertheless, its effects on the mammary gland remain to be elucidated.

Thus, our hypothesis was that DEHP could have an impact in breast cancer’s progression, but also in the development of the mammary gland, particularly if exposure occurs during the sensitivity windows. DINCH, on the other hand, would present deleterious effects, which may or may not be similar to the alterations of DEHP. In order to answer our hypotheses, and in the process of understanding the impact of these compounds on the health of the mammary gland, in vitro and in vivo experiments have been performed.

Through this PhD, we have shown that DEHP and its primary metabolite induce an increase in the proliferation of mammary gland cancer cells, through the modulation of progesterone receptor signaling. In addition, gestational and lactational exposure to DEHP altered the physiology of the mammary gland stroma and its lipid component in adulthood, although the mechanism remains to be elucidated. A similar alteration of the stroma was observed for DINCH, associated with a modulation of PPAR signaling, key element of adipogenesis, lipid metabolism and inflammation regulation. More experiments will be needed to identify all the actors of this signaling. Finally, our results suggest that DINCH is not an ideal alternative to DEHP, concerning the mammary gland health.

Depuis notre brosse à dents, nos lunettes, nos électroménagers, nos contenants alimentaires, notre voiture, notre téléphone, mais aussi les jeux et les biberons de nos enfants, le plastique fait partie intégrante de notre vie. Pour leur donner la souplesse nécessaire à leur fonction, des plastifiants sont ajoutés lors de leur fabrication. Parmi ces plastifiants, le phtalate de diéthylhexyle (DEHP), couramment utilisé, a été associé à la progression des cancers hormono-dépendants via ses propriétés de perturbateurs endocriniens (PEs). Comme le DEHP n’est pas lié de façon covalente aux plastiques, il se relargue graduellement dans notre environnement, entraînant une exposition chronique, détectable dans le sang, les urines, et le lait maternel. Plusieurs évidences ont montré que le DEHP pourrait influencer la cancérogenèse de la glande mammaire, sans en comprendre actuellement tous les mécanismes. Un plastifiant de remplacement, l’acide 1,2-cyclohexane dicarboxylique de diisononyle (DINCH), a aussi été détecté dans les fluides humains comme le lait maternel depuis sa mise sur le marché en 2002. Certaines propriétés de PEs ont été identifiées pour ce plastifiant, sans toutefois connaître son influence sur la glande mammaire.

Ainsi notre hypothèse était que le DEHP pourrait avoir un impact sur la progression du cancer du sein, mais aussi sur le développement de la glande mammaire, particulièrement si l’exposition a lieu pendant une fenêtre de sensibilité. Le DINCH, quant à lui, présenterait des effets délétères, pouvant être similaire ou non aux altérations du DEHP. Ainsi, afin de répondre à nos hypothèses, et dans une démarche de compréhension de l’impact de ces composés sur la santé de la glande mammaire, des expériences in vitro et in vivo ont été réalisées.

À travers ce doctorat, nous avons montré que le DEHP, et son métabolite primaire, induisaient une augmentation de la prolifération de cellules du cancer du sein, via une modulation de la signalisation du récepteur à la progestérone. De plus, une exposition gestationnelle et lactationnelle au DEHP altérait, à l’âge adulte, la physiologie du stroma de la glande mammaire ainsi que sa composante lipidique, sans toutefois en avoir élucidé le mécanisme. Une même altération du stroma a été observée pour le DINCH, associée à une modulation de la signalisation de PPAR, éléments régulateurs de l’adipogenèse, du métabolisme des lipides et de l’inflammation. Des expériences seront nécessaires pour identifier l’ensemble des acteurs de cette signalisation. Finalement, nos résultats suggèrent que le DINCH n’est pas une alternative idéale pour la santé de la glande mammaire.

Type de document:	Thèse Thèse
Directeur de mémoire/thèse:	Plante, Isabelle
Mots-clés libres:	Plasticizers; DEHP; DINCH; Endocrine disruptors; sensitivity windows; mammary gland; development; hormone-dependent; breast cancer; PPAR; Plastifiants; Perturbateurs endocriniens; Fenêtre de sensibilité; glande mammaire; développement; hormono-dépendant; cancer du sein
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	02 juill. 2024 13:50
Dernière modification:	02 juill. 2024 13:50
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/15735

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