Rôle de l'apolipoprotéine D dans la mémoire spatiale et étude de son passage à travers la barrière hémato-encéphalique

Hervé, Vincent (2022). Rôle de l'apolipoprotéine D dans la mémoire spatiale et étude de son passage à travers la barrière hémato-encéphalique Thèse. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Doctorat en biologie, 175 p.

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Résumé

L’apolipoprotéine D (apoD) est une lipoprotéine sécrétée qui est associée à la neuroprotection et au métabolisme lipidique. Chez les rongeurs, son expression est principalement limitée au système nerveux central. La surexpression de l’apoD dans les neurones de souris induit des stéatoses hépatiques non-inflammatoires, ainsi l’apoD cérébrale pourrait avoir une influence périphérique. Nous avons montré que 3h après une injection d’apoD humaine (apoDh) radioactive dans le ventricule cérébral latérale (intracérébroventriculaire (icv)), celle-ci traverse la barrière hémato-encéphalique (BHE) et on retrouve 40% en périphérie, principalement dans le foie et les reins. Nous montrons une forte corrélation entre l’accumulation d’apoDh dans les tissus et les niveaux faibles de glycosylation de la basigine. In vitro, nous avons montré que l’apoDh peut traverser la monocouche de cellules endothéliales (bEnd.3) mimant les caractéristiques de la BHE. Cependant, en présence d’un compétiteur pour le récepteur basigin, l’internalisation de l’apoDh dans les cellules de la monocouche n’a pas montré de diminution. Cela suggère qu’un autre récepteur pourrait intervenir dans l’internalisation de l’apoDh. En revanche l’apoDh injectée en périphérie n’a pas été retrouvée dans le cerveau, suggérant que l’apoD cérébrale a pour principal origine le cerveau.

Dans un second temps, nous avons observé l’effet de l’absence d’apoD chez des souris (apoD-/-) âgées de 8 mois ayant subi une icv de streptozotocine (icv-STZ), une toxine induisant certaines caractéristiques de la maladie d’Alzheimer (MA). Les souris apoD-/- - STZ ont montré une diminution de leur capacité de mémoire spatiale dans la piscine de Morris. Cette diminution n’ayant pas été vue chez les souris wild-type icv-STZ, celle-ci est spécifique à l’absence de l’apoD. Nous avons aussi observé une différence quant au niveau des apolipoprotéines bien connues dans la MA : l’apoE et l’apoJ. L’apoE diminue chez les souris apoD -/- ainsi que dans l’hippocampe chez les souris icv-STZ. L’apoJ est augmentée dans le striatum de toutes les souris icv-STZ ainsi que dans les souris apoD-/-. De plus, une augmentation des protéines carbonylées dans l’hippocampe de souris apoD-/-, ainsi qu’une diminution du piégeage des radicaux libres dans l’hippocampe, le striatum, le cortex frontal sont observées. Nous avons ainsi montré que le manque d’apoD induit une sensibilité plus importante à la détérioration de la mémoire spatiale, qui pourrait être due à l’augmentation du stress oxydatif, confirmant le rôle bénéfique de l’apoD dans les maladies neurodégénératives.

Apolipoprotein D (apoD) is a secreted lipoprotein that is associated with neuroprotection and lipid metabolism. In rodents, its expression is mainly in the central nervous system. Overexpression of apoD in mouse neurons induces non-inflammatory hepatic steatosis, so brain apoD might have a peripheral influence. We showed that 3h after an injection of radioactive human apoD (apoDh) in the lateral cerebral ventricle (icv), 40% is found in the periphery and crosses the blood-brain barrier (BBB). It is mainly found in the liver and kidneys. We showed a strong correlation between apoDh accumulation in tissues and low levels of basigin glycosylation. In vitro, apoDh was shown to cross the bEnd.3 endothelial cell monolayer mimicking the characteristics of the BBB. However, in the presence of a competitor for the basigin receptor, the internalization of apoDh into the monolayer cells did not show a decrease. This suggests that another receptor may be involved in apoDh internalization. On the other hand, apoDh injected in the periphery was not found in the brain, which suggests that the main origin of cerebral apoDh is the brain.

In neurodegenerative diseases, brain apoD would have mainly a neuroprotective role. In a second step, we observed the effect of the absence of apoD in 8-month-old mice (apoD-/-) subjected to streptozotocin icv (icv-STZ), a toxin inducing certain characteristics of Alzheimer's disease (AD). The apoD-/- - STZ mice showed a decrease in their spatial memory capacity in the Morris pool. This decrease was not seen in the wild-type icv-STZ mice and is specific to the absence of apoD. We also observed a difference in the level of apolipoproteins well known in AD: apoE and apoJ. ApoE is decreased in apoD-/- mice as well as in icv-STZ mice in the hippocampus. ApoJ is increased in the striatum of all icv-STZ mice as well as in apoD-/- mice. Moreover, an increase in carbonylated proteins in the hippocampus of apoD-/- mice, as well as a decrease in free radical scavenging in the hippocampus, striatum and frontal cortex are observed. We have thus shown that the lack of apoD induces a greater sensitivity to the protection of spatial memory, which could be due to the increase of oxidative stress, confirming the beneficial role of apoD in neurodegenerative diseases.

Type de document:	Thèse Thèse
Directeur de mémoire/thèse:	Ramassamy, Charles
Co-directeurs de mémoire/thèse:	Rassard, Éric, UQAM
Mots-clés libres:	Apolipoprotéine D ; Barrière Hémato-Encéphalique ; Stress oxydatif ; Mémoire spatiale ; Streptozotocine ; ICV, Maladie neurodégénératives; Apolipoprotein D; Blood-Brain Barrier; Oxidative Stress; Spatial Memory; Streptozotocin; Neurodegenerative Diseases
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	01 juill. 2024 14:05
Dernière modification:	01 juill. 2024 14:05
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/15724

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