Beji, Cherifa (2022). Effets suppresseurs du delta-9-tetrahydrocannabinol sur l’immunité des cellules T-CD8s : atteinte de leur polyfonctionnalité, cytotoxicité et métabolisme lipidique Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Maîtrise en en virologie et immunologie, 83 p.
Prévisualisation |
PDF
- Version publiée
Télécharger (4MB) | Prévisualisation |
Résumé
Les lymphocytes T sont des composantes importantes de la réponse immunitaire adaptative dans
l'élimination des différentes infections. Dans le cas d'infections virales, cette élimination se fait via
la production de cytokines antivirales par les lymphocytes T CD4 (T-CD4s) helper pour activer
les différentes populations immunitaires nécessaires, notamment les lymphocytes T CDS (TCDBs)
qui sont aussi connues pour leur action cytolytique menant directement à la lyse de la
cellule infectée.
Afin d'assurer des réponses antivirales et cytotoxiques optimales, les lymphocytes nécessitent
un apport énergétique important pour proliférer et exprimer plusieurs cytokines simultanément,
d'où le terme polyfonctionnalité. Cet apport énergétique est assuré par l'oxydation de plusieurs
substrats carbonés menant à la génération de l'énergie sous forme des molécules d'Adénosine
Triphosphate (ATP). une plasticité métabolique permettant aux cellules d'altérer leurs voies
métaboliques afin de dégrader différents métabolites et les transformer en ATP. Plusieurs études,
dont celles menées dans notre laboratoire montrent que l'une des voies les plus utilisées par les
lymphocytes T activées est la beta oxydation des acides gras (FAO).
Plusieurs substances peuvent inhiber les réponses immunitaires cellulaires, telles que les
cannabinoïdes , dont la consommation est légalisée au Canada. La consommation de cannabis
par la population générale est principalement du cannabis à spectre complet avec soit une teneur
élevée en cannabidiol (CBD), soit une teneur élevée en tétrahydrocannabinol (THC). L'effet du
CBD est plutôt thérapeutique vu qu'il est connu pour son effet anti inflammatoire et anti-douleurs.
Cependant, les consommateurs de Cannabis à titre récréationel recherchent un effet
neurotropique auquel on réfère par le terme 'High ', qui est trouvé typiquement en consommant
du cannabis à teneur élevée en THC. Cette consommation , ayant augmenté depuis la légalisation
du cannabis, et d'autant plus depuis le début de la pandémie actuelle afin de réduire le stress
mental dû aux conditions d'isolement et de distanciation imposées au Québec.
Dans le cadre de la nécessité de la génération d'une réponse immunitaire suffisante et protectrice
contre le SRAS-CoV-2 suite à la vaccination, on se demande si cette consommation de THC ne
serait pas de nature inhibante quant à la réponse vaccinale des consommateurs récréationels,
qui représentent une population assez importante au Québec et au Canada.
De ce fait, on s'est intéressé à l'étude de l'effet du THC sur les réponses antivirales des
lymphocytes T-CDBs et des T-CD4s mémoires.
Cette étude a été principalement réalisée en utilisant la plateforme de cytométrie en flux nous
permettant de cibler à partir des cellules mononuclées du sang périphérique (CMSPs), nos
cellules et cytokines d'intérêt, étant respectivement les lymphocytes T-CD8s et l'IFNy, la TNFa
ainsi que l'IL -2, via un cocktail multiparamétrique d'anticorps. Nos résultats ont confirmé que les
lymphocytes T-CD8s et T-CD4s mémoires, activées de manière polyclonale et, traitées ou non ,
au THC pendant 24h, présentent une inhibition significative de leur polyfonctionnalité immunitaire.
Ces cellules présentent aussi une inhibition de leur potentiel cytotoxique observée via leur
expression des molécules de la cytotoxicité cellulaire, Granzyme B et Pe1io1·ine . De façon
importante, on démontre une possible atteinte du métabolisme lipidique, en évaluant l'expression
intra-mitochondriale du transporteur lipidique CPT1 a, qui se trouve significativement diminuée
chez les lymphocytes T-CD8s activés en présence de THC. Ces données métaboliques primaires
sont à confirmer avec des données de respiration cellulaires, mitochondriales, qui peuvent être
générées grâce à l'utilisation d'une plateforme d'étude métabolique, le Seahorse.
T lymphocytes are important components of the adaptive immune response in the elimination of
various infections. ln the case of viral infections, this elimination takes place via the production of
antiviral cytokines by the helper T-CD4s to activate the various immune populations necessary,
as well as by the T-CD8s which are also known for their cytolytic action leading directly to lysis of
the infected cell.
ln order to ensure optimal antiviral and cytotoxic responses, lymphocytes require a significant
energy supply to proliferate and express several cytokines simultaneously, hence the term
polyfunctionality. This energy supply is ensured by metabolic plasticity allowing cells to alter their
metabolic pathways in order to degrade various metabolites and transform them into ATP. Several
studies, including those conducted in our laboratory, show that one of the pathways most used
by activated T lymphocytes is fatty acid beta oxidation (FAO).
Several substances can inhibit cellular immune responses, such as cannabinoids, the
consumption of which is legal in Canada. Cannabis consumption by the general population is
predominantly full-spectrum cannabis with either high cannabidiol (CBD) content or high
tetrahydrocannabinol (THC) content. The effect of CBD is rather therapeutic since it is known for
its anti-inflammatory and pain-relieving effect. However, recreational Cannabis users seek a
neurotropic effect referred to as 'High', which is typically found when consuming cannabis with a
high THC content. This consumption, having increased since the legalization of cannabis, and all
the more since the beginning of the current pandemic in order to reduce mental stress due to the
conditions of isolation and distancing imposed in Quebec.
ln the context of the need to generate a sufficient and protective immune response against SARSCoV-
2 following vaccination, one wonders if this consumption of THC wou ld not be of an inhibiting
nature with regard to the vaccine response of consumers. recreational workers, who represent a
fairly la rge population in Quebec and Canada.
As a result, there has been interest in studying the effect of THC on the antiviral responses of
memory T-CD8s and T-CD4s.
This study was mainly carried out using the flow cytometry platform allowing us to target from
peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), our cells and cytokines of interest, being respectively T-CD8s lymphocytes and IFNy, TNFa as well as IL-2, via a multiparametric cocktail
of antibodies. Our results confirmed that T-CD8s lymphocytes, polyclonally activated and, treated
or not, with THC for 24 hours, show a significant inhibition of their immune polyfunctionality. These
cells also show an inhibition of their cytotoxic potential observed via their expression of the cellular
cytotoxicity molecules, Granzyme B and Perforin . lmportantly, using the same experimental
platform, we demonstrate a possible impairment of lipid metabolism, by evaluating the intramitochondrial
expression of the lipid transporter CPT1 a, which is significantly reduced in T-CD8s
lymphocytes activated in the presence of THC. These primary metabolic data must be confirmed
with cellular and mitochondrial respiration data, which can be generated through the use of a
metabolic study platform, the Seahorse.
Type de document: | Thèse Mémoire |
---|---|
Directeur de mémoire/thèse: | van Grevenynghe, Julien |
Mots-clés libres: | Cannabis; THC; lymphocytes T CD8; cytotoxicité; cytokines; polyfonctionnalité; immunométabolisme; T lymphocytes; cytotoxicity; cytokines; polyfunctionality; immunometabolism |
Centre: | Centre INRS-Institut Armand Frappier |
Date de dépôt: | 19 juin 2024 16:00 |
Dernière modification: | 01 juill. 2024 14:04 |
URI: | https://espace.inrs.ca/id/eprint/15717 |
Gestion Actions (Identification requise)
Modifier la notice |