Effets suppresseurs du delta-9-tetrahydrocannabinol sur l’immunité des cellules T-CD8s : atteinte de leur polyfonctionnalité, cytotoxicité et métabolisme lipidique

Beji, Cherifa (2022). Effets suppresseurs du delta-9-tetrahydrocannabinol sur l’immunité des cellules T-CD8s : atteinte de leur polyfonctionnalité, cytotoxicité et métabolisme lipidique Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Maîtrise en en virologie et immunologie, 83 p.

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Résumé

Les lymphocytes T sont des composantes importantes de la réponse immunitaire adaptative dans l'élimination des différentes infections. Dans le cas d'infections virales, cette élimination se fait via la production de cytokines antivirales par les lymphocytes T CD4 (T-CD4s) helper pour activer les différentes populations immunitaires nécessaires, notamment les lymphocytes T CDS (TCDBs) qui sont aussi connues pour leur action cytolytique menant directement à la lyse de la cellule infectée.

Afin d'assurer des réponses antivirales et cytotoxiques optimales, les lymphocytes nécessitent un apport énergétique important pour proliférer et exprimer plusieurs cytokines simultanément, d'où le terme polyfonctionnalité. Cet apport énergétique est assuré par l'oxydation de plusieurs substrats carbonés menant à la génération de l'énergie sous forme des molécules d'Adénosine Triphosphate (ATP). une plasticité métabolique permettant aux cellules d'altérer leurs voies métaboliques afin de dégrader différents métabolites et les transformer en ATP. Plusieurs études, dont celles menées dans notre laboratoire montrent que l'une des voies les plus utilisées par les lymphocytes T activées est la beta oxydation des acides gras (FAO).

Plusieurs substances peuvent inhiber les réponses immunitaires cellulaires, telles que les cannabinoïdes , dont la consommation est légalisée au Canada. La consommation de cannabis par la population générale est principalement du cannabis à spectre complet avec soit une teneur élevée en cannabidiol (CBD), soit une teneur élevée en tétrahydrocannabinol (THC). L'effet du CBD est plutôt thérapeutique vu qu'il est connu pour son effet anti inflammatoire et anti-douleurs. Cependant, les consommateurs de Cannabis à titre récréationel recherchent un effet neurotropique auquel on réfère par le terme 'High ', qui est trouvé typiquement en consommant du cannabis à teneur élevée en THC. Cette consommation , ayant augmenté depuis la légalisation du cannabis, et d'autant plus depuis le début de la pandémie actuelle afin de réduire le stress mental dû aux conditions d'isolement et de distanciation imposées au Québec.

Dans le cadre de la nécessité de la génération d'une réponse immunitaire suffisante et protectrice contre le SRAS-CoV-2 suite à la vaccination, on se demande si cette consommation de THC ne serait pas de nature inhibante quant à la réponse vaccinale des consommateurs récréationels, qui représentent une population assez importante au Québec et au Canada.

De ce fait, on s'est intéressé à l'étude de l'effet du THC sur les réponses antivirales des lymphocytes T-CDBs et des T-CD4s mémoires.

Cette étude a été principalement réalisée en utilisant la plateforme de cytométrie en flux nous permettant de cibler à partir des cellules mononuclées du sang périphérique (CMSPs), nos cellules et cytokines d'intérêt, étant respectivement les lymphocytes T-CD8s et l'IFNy, la TNFa ainsi que l'IL -2, via un cocktail multiparamétrique d'anticorps. Nos résultats ont confirmé que les lymphocytes T-CD8s et T-CD4s mémoires, activées de manière polyclonale et, traitées ou non , au THC pendant 24h, présentent une inhibition significative de leur polyfonctionnalité immunitaire. Ces cellules présentent aussi une inhibition de leur potentiel cytotoxique observée via leur expression des molécules de la cytotoxicité cellulaire, Granzyme B et Pe1io1·ine . De façon importante, on démontre une possible atteinte du métabolisme lipidique, en évaluant l'expression intra-mitochondriale du transporteur lipidique CPT1 a, qui se trouve significativement diminuée chez les lymphocytes T-CD8s activés en présence de THC. Ces données métaboliques primaires sont à confirmer avec des données de respiration cellulaires, mitochondriales, qui peuvent être générées grâce à l'utilisation d'une plateforme d'étude métabolique, le Seahorse.

T lymphocytes are important components of the adaptive immune response in the elimination of various infections. ln the case of viral infections, this elimination takes place via the production of antiviral cytokines by the helper T-CD4s to activate the various immune populations necessary, as well as by the T-CD8s which are also known for their cytolytic action leading directly to lysis of the infected cell.

ln order to ensure optimal antiviral and cytotoxic responses, lymphocytes require a significant energy supply to proliferate and express several cytokines simultaneously, hence the term polyfunctionality. This energy supply is ensured by metabolic plasticity allowing cells to alter their metabolic pathways in order to degrade various metabolites and transform them into ATP. Several studies, including those conducted in our laboratory, show that one of the pathways most used by activated T lymphocytes is fatty acid beta oxidation (FAO).

Several substances can inhibit cellular immune responses, such as cannabinoids, the consumption of which is legal in Canada. Cannabis consumption by the general population is predominantly full-spectrum cannabis with either high cannabidiol (CBD) content or high tetrahydrocannabinol (THC) content. The effect of CBD is rather therapeutic since it is known for its anti-inflammatory and pain-relieving effect. However, recreational Cannabis users seek a neurotropic effect referred to as 'High', which is typically found when consuming cannabis with a high THC content. This consumption, having increased since the legalization of cannabis, and all the more since the beginning of the current pandemic in order to reduce mental stress due to the conditions of isolation and distancing imposed in Quebec.

ln the context of the need to generate a sufficient and protective immune response against SARSCoV- 2 following vaccination, one wonders if this consumption of THC wou ld not be of an inhibiting nature with regard to the vaccine response of consumers. recreational workers, who represent a fairly la rge population in Quebec and Canada.

As a result, there has been interest in studying the effect of THC on the antiviral responses of memory T-CD8s and T-CD4s.

This study was mainly carried out using the flow cytometry platform allowing us to target from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), our cells and cytokines of interest, being respectively T-CD8s lymphocytes and IFNy, TNFa as well as IL-2, via a multiparametric cocktail of antibodies. Our results confirmed that T-CD8s lymphocytes, polyclonally activated and, treated or not, with THC for 24 hours, show a significant inhibition of their immune polyfunctionality. These cells also show an inhibition of their cytotoxic potential observed via their expression of the cellular cytotoxicity molecules, Granzyme B and Perforin . lmportantly, using the same experimental platform, we demonstrate a possible impairment of lipid metabolism, by evaluating the intramitochondrial expression of the lipid transporter CPT1 a, which is significantly reduced in T-CD8s lymphocytes activated in the presence of THC. These primary metabolic data must be confirmed with cellular and mitochondrial respiration data, which can be generated through the use of a metabolic study platform, the Seahorse.

Type de document:	Thèse Mémoire
Directeur de mémoire/thèse:	van Grevenynghe, Julien
Mots-clés libres:	Cannabis; THC; lymphocytes T CD8; cytotoxicité; cytokines; polyfonctionnalité; immunométabolisme; T lymphocytes; cytotoxicity; cytokines; polyfunctionality; immunometabolism
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	19 juin 2024 16:00
Dernière modification:	01 juill. 2024 14:04
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/15717

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