Modulation de la nécrose régulée des macrophages par le sulfure d’hydrogène mitochondrial

Gilbert, Claudia (2021). Modulation de la nécrose régulée des macrophages par le sulfure d’hydrogène mitochondrial Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Maîtrise en en virologie et immunologie, 77 p.

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Résumé

Les cellules peuvent initier leur propre mort par nécrose afin d’éliminer les infections virales. La pyroptose est un tel mode de mort, régulée par la formation de l’inflammasome, menant à l’activation de la caspase-1 et à la formation de pores nécrotiques. Mal régulée, la pyroptose peut entraîner des séquelles pathologiques. Ainsi, par des approches de génomique fonctionnelle à haut débit et d’analyse RNAseq, nous avons découvert que l’assemblage de l’inflammasome après une infection virale est régi par plusieurs protéines mitochondriales, dont la sulfurtransférase MPST, qui génère du sulfure d’hydrogène (H2S) mitochondrial. L’inhibition de son activité catalytique entraîne une augmentation de la pyroptose suite à l’activation de l’inflammasome NLRP3. Nous avons également étudié les effets d’un donneur de H2S ciblé à la mitochondrie (appelé AP39) sur la fonction de l’inflammasome dans les macrophages. AP39 exerce des effets inhibiteurs dose-dépendants sur l'activité des inflammasomes ASC-dépendants, une viabilité cellulaire accrue, une activité catalytique réduite de la caspase-1 ainsi qu’une diminution du clivage de la protéine gasdermine D. Sur la base de ces résultats, la protéine MPST, via sa production d’H2S mitochondrial, est proposé comme un régulateur négatif de la pyroptose médiée par les inflammasomes ASC-dépendants.

Cells can initiate their death through necrosis to eliminate viral infections. Pyroptosis is one such mode of death, regulated by the formation of the inflammasome, leading to the activation of caspase-1 and the formation of necrotic pores. Poorly regulated, pyroptosis can lead to pathological sequelae. Thus, through high throughput functional genomics and RNAseq analysis approaches, we have discovered that inflammasome assembly after viral infection is governed by several mitochondrial proteins, including the sulfurtransferase MSPT, which generates mitochondrial hydrogen sulfide (H2S). Inhibition of its catalytic activity results in increased pyroptosis following activation of the NLRP3 inflammasome. We also investigated the effects of a mitochondrial-targeted H2S donor (called AP39) on inflammasome function in macrophages. AP39 exerts dose-dependant inhibitory effects on ASC-dependent inflammasomes activity, increased cell viability, reduced caspase-1 catalytic activity as well as decreased cleavage of gasdermin D protein. Based on these results, the MPST protein, via its mitochondrial H2S production, is proposed as a negative regulator of pyroptosis mediated by ASC-dependent inflammasomes.

Type de document:	Thèse Mémoire
Directeur de mémoire/thèse:	Rodrigue-Gervais, Ian Gaël
Mots-clés libres:	Macrophages ; inflammasome ; pyroptose ; caspase-1 ; gasdermine D ; MPST ; sulfure d’hydrogène ; mitochondrie; pyroptosis; hydrogen sulfur; mitochondria
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	01 juill. 2024 13:54
Dernière modification:	01 juill. 2024 13:54
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/15705

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