Mimétisme moléculaire coronavirus-myéline dans la sclérose en plaques.

Boucher, Annie (2004). Mimétisme moléculaire coronavirus-myéline dans la sclérose en plaques. Thèse. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Doctorat en virologie et immunologie, 159 p.

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Résumé

Une composante du système immunitaire acquis est l'habileté des lymphocytes T à répondre contre les antigènes étrangers tout en demeurant tolérants au soi. Pour établir cette tolérance, les lymphocytes utilisent leur récepteur T (RCT) afin de reconnaître spécificiquement des peptides antigéniques présentés par le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH): les lymphocytes réagissant fortement contre des peptides du soi ont été déplétés par le processus de sélection négative. Une sélection positive régira la reconnaissance antigénique restreinte par le CMH. Cependant, il reste toujours en circulation dans l'organisme un mince pourcentage de cellules T autoréactives non-activées qu'un éventuel bris de tolérance pourrait stimuler. Différents mécanismes sont donc à considérer pour l'activation de lymphocytes autoréactifs. Ainsi, une activation non spécifique, tel un contexte inflammatoire, favoriserait la réactivité immunitaire. Des dommages tissulaires pourraient aussi être une nouvelle source de molécules antigéniques, la réponse immunitaire se trouvant finalement amplifiée suite à l'augmentation du répertoire de peptides endogènes rendus accessibles (propagation de déterminants). Les superantigènes pourraient aussi activer les lymphocytes de façon indépendante du complexe CMH-peptide. Le mimétisme moléculaire, c'est-à-dire lorsqu'un peptide étranger partage des déterminants antigéniques avec le soi, est un autre processus pouvant mener vers une reconnaissance antigénique croisée par le RCT et induire l'autoimmunité. C'est sur cette hypothèse que nous travaillons, mais par divers mécanismes, une réponse immunitaire pourrait donc déclencher, maintenir ou amplifier une réaction contre le soi et/ou un éventuel processus pathologique. C'est dans ce contexte que nous nous intéressons à la sclérose en plaques (SEP). Cette maladie autoimmunitaire du système nerveux central (SNC), dont l'origine semble comporter des composantes génétiques et environnementales, implique des réactions immunitaires contre la myéline. La SEP est une pathologie aux multiples visages. Cependant une constante demeure: l'activation de lymphocytes T anti-myéline. Les coronavirus sont des pathogènes respiratoires, mais également neurotropes et neuroinvasifs, des signes indubitables confirmant leur présence au SNC. Comme les coronavirus murins causent, chez un hôte susceptible, une maladie qui s'apparente beaucoup à la SEP, le coronavirus humain est étudié comme un des agents étiologiques potentiels dans la SEP. Le laboratoire du docteur Talbot a montré la présence hautement significative de réactions antigéniques croisées coronavirus-myéline chez les lymphocytes de patients atteints de SEP, lorsque comparés à ceux de témoins sains. Cette observation ayant été réalisée chez des lignées lymphocytaires, il importait de valider l'hypothèse avec des clones lymphocytaires pour montrer que ce phénomène de réaction croisée coronavirus-myéline était attribuable à un seul lymphocyte. Mon projet de doctorat s'insérait donc dans cette problématique, par la vérification du caractère clonai des réactions croisées coronavirus-myéline. Ce mimétisme moléculaire décrit un élégant mécanisme pouvant potentiellement initier ou maintenir les attaques immunitaires contre la myéline. Brièvement, un total de 145 clones T monospécifiques pour les antigènes de la myéline et coronaviraux ont pu être produits du sang périphérique de 32 patients atteints de SEP. On note que 80% des clones monospécifiques reconnaissent un épitope viral. Un total de 10 clones lymphocytaires antigéniquement croisées pour ces même antigènes ont également été obtenus, avec six sélectionnés à partir des antigènes viraux, et quatre par les antigènes de la myéline. Puis, six clones T, disponibles pour analyse, furent étudiés au niveau moléculaire afin de caractériser la chaîne Vdu RCT, suite à des amplifications par polymérisation en chaîne et du séquençage. La famille de la chaîne ainsi que la portion hypervariable du récepteur de cellule T furent identifiés. Les travaux présentés dans cette thèse suggèrent donc fortement le caractère clonal des réactions croisées coronavirus-myéline. Néanmoins, l'association pathologique du mimétisme moléculaire coronavirus-myéline avec la SEP demeure à valider

Type de document:	Thèse Thèse
Directeur de mémoire/thèse:	Talbot, Pierre
Co-directeurs de mémoire/thèse:	Denis, François
Mots-clés libres:	mimetisme ; moleculaire ; coronavirus ; myeline ; sclerose
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	26 sept. 2013 14:39
Dernière modification:	14 déc. 2015 19:55
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/1485

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