Inhibition de l'infection du virus de l'hépatite C par la proprotéine convertase PCSK9

Begley, Syntia (2009). Inhibition de l'infection du virus de l'hépatite C par la proprotéine convertase PCSK9 Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Maîtrise en virologie et immunologie, 101 p.

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Résumé

Les proprotéines convertases (PC) sont responsables de rendre biologiquement actives des protéines précurseures essentielles à divers mécanismes physiologiques. Certaines d'entre elles participent au métabolisme du cholestérol. Parmi celles-ci, PCSK9, la dernière PC identifiée a suscité rapidement 1'attention lorsqu'elle a été associée à l'hypercholestérolémie familiale, maladie grave causant des problèmes cardiovasculaires majeurs. Les études se sont rapidement multipliées et ont abouti à la conclusion que des mutations dans le gène de PCSK9 empêchaient la dégradation lysosomale du récepteur du cholestérol, le LDLR. En effet, le rôle principal de PCSK9 est de réguler le niveau d'expression du LDLR à la surface des hépatocytes. Récemment, plusieurs membres des PC ont été associés dans le clivage des glycoprotéines de surface de certains virus pour ainsi permettre leurs maturations. Les expérimentations exposées dans ce mémoire avaient pour objectif d'observer l'effet de la proprotéine convertase PCSK9 sur l'infection par le virus de l'hépatite C (VHC), plus particulièrement en étudiant son effet sur trois de ses récepteurs, soit le LDLR, le CD81 et le SR-BI. Pour ce faire, nous avons utilisé une forme plus active et non sécrétée de PCSK9, soit PCSK9-ACE2. Nos résultats montrent que cette chimère de PCSK9 a la capacité d'inhiber significativement le VHC en diminuant le niveau d'expression à la surface cellulaire du LDLR, mais également du CD81. Cette inhibition de l'expression de CD81, facteur essentiel à la pénétration du virus dans la cellule, a aussi été observée dans des tissus de souris transgéniques surexprimant PCSK9. Les résultats générés durant cette maîtrise sont les premiers à exposer un effet antiviral d'une proprotéine convertase sur l'infection par le VHC et surtout, les premiers à démontrer que PCSK9 interagit avec CD81, le récepteur crucial à l'infection du VHC. Les données colligées dans ce mémoire suggèrent que PCSK9 est une nouvelle cible thérapeutique pour le développement d'un antiviral.

Type de document:	Thèse Mémoire
Directeur de mémoire/thèse:	Labonté, Patrick
Mots-clés libres:	subtilisin ; kexin ; vhc
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	25 sept. 2013 15:44
Dernière modification:	30 nov. 2015 19:45
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/134

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