Organochlorés et cancer du sein : Modulation de la signalisation cellulaire des épithéliales mammaires humaines.

Girard, Stéphanie (2003). Organochlorés et cancer du sein : Modulation de la signalisation cellulaire des épithéliales mammaires humaines. Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Maîtrise en sciences expérimentales de la santé, 116 p.

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Résumé

L'étiologie du cancer du sein repose sur un processus multifactoriel mettant notamment en cause la nutrition, la génétique, l'environnement et les habitudes de vie. En plus d'être l'un des cancers les plus fréquents et les plus dangereux chez la femme, le cancer du sein représente une des premières causes de décès chez celles-ci. Des études épidémiologiques ont suggéré, de façon équivoque, que certains polluants environnementaux, notamment les organochlorés, pourraient contribuer au développement de la cancérogenèse mammaire. Les organochlorés sont des contaminants lipophiles distribués dans les tissus adipeux tels que le tissu mammaire. La démonstration claire de leur implication au niveau du développement du cancer du sein demeure entière. Un mélange environnemental d'agonistes du Aryl Hydrocarbon Receptor (AhR; récepteur aux hydrocarbures polycycliques), constitué de trois biphényles polychlorés (PCB), de sept polychlorodibenzofuranes (PCDF) et de six polychlorodibenzodioxines (PCDD) retrouvés dans le lait maternel, de même que 1'hexachlorobenzène (HCB) représentent des exemples de cancérogènes très répandus dans 1'environnement de par leur utilisation massive au cours des années passées et de leur grande bioaccumulation. La présence de ces contaminants dans les tissus humains et animaux a été bien démontrée. L'hypothèse de ce projet de recherche est que ces contaminants environnementaux peuvent induire la formation de cancers en modulant les récepteurs de facteurs de croissance à activité tyrosine kinase de la famille erbB et la signalisation cellulaire, plus particulièrement les récepteurs EGFR et erbB2 fréquemment surexprimés dans le cancer du sein, ainsi que des médiateurs intracellulaires tels que la protéine sérine/thréonine kinase Akt/PKB, la « Integrin-Linked Kinase>> ILK et la cadhérine E impliquée dans la communication cellulaire. Ces messagers secondaires ont une influence directe sur la différenciation, la prolifération, la communication et l'invasion cellulaire. L'objectifprincipal de ce mémoire est de déterminer l'impact d'expositions aigües et chroniques au mélange d'agonistes du AhR et à l'HCB sur les lignées de cellules épithéliales mammaires humaines non tumorales, les MCF-IOA et les MCF-12A. Selon l'hypothèse de recherche, ces polluants exerceraient leur action en modulant l'expression et la phosphorylation des récepteurs de la famille erbB ainsi que des médiateurs cytoplasmiques dans les cellules mammaires, ce qui provoquerait une prolifération excessive, une baisse de communication entre les cellules et favoriserait le développement de tumeurs cancéreuses. Les cellules MCF-10A et MCF-12A ont été cultivées dans un milieu de culture DMEM-F12 supplémenté avec 20 ng/ml d'EGF, 10 jlg/ml d'insuline, 5% de sérum de cheval, puis exposées de façon aigüe (10 ou 30 min) ou chronique (15 à 40 passages) au mélange d'agonistes du AhR ou à I'HCB. Une collecte cellulaire avec un tampon de lyse a pennis d'évaluer l'effet de ceux-ci sur le niveau d'expression et de phosphorylation des récepteurs de facteurs de croissance EGFR et erbB2 et des médiateurs cellulaires tels que la protéine Akt/PKB, la ILK et la cadhérine E à l'aide d'analyses par immunobuvardage. Les résultats expérimentaux ont démontré qu'une exposition à court terme de 10 et de 30 min au mélange d'agonistes du AhR ne provoque aucune modification du récepteur erbB2 chez les cellules MCF-IOA. Par contre, une exposition chronique de 15 passages au mélange d'agonistes du AhR engendre une diminution de la prolifération cellulaire en plus d'une augmentation de l'expression et de la phosphorylation du récepteur erbB2 et de la protéine ILK. Une exposition à court terme de 10 et de 30 min à 1'HCB ne provoque aucune modification du récepteur erbB2 chez les cellules MCF-1OA. Cependant, une exposition chronique durant 40 passages à I'HCB engendre une augmentation du niveau d'activation du récepteur erbB2 et de EGFR chez les cellules MCF-10A et MCF-12A. Cette même exposition provoque une hausse du niveau d'expression et de phosphorylation de la ILK en plus d'une diminution de la phosphorylation de la Akt/PKB et de 1'expression de la cadhérine E. Dans l'ensemble, ces observations démontrent qu'une exposition chronique à ces contaminants environnementaux cause une suractivation des récepteurs à activité tyrosine kinase fréquemment surexprimés dans les tissus mammaires cancéreux et module la signalisation des cellules mammaires. Ces résultats suggèrent que le mélange d'agonistes du AhR engendrait une action anticancérogène alors que I'HCB exercerait une action procancérogène de type épigénétique en modulant la prolifération et la communication intercellulaire. Les données obtenues faciliteront une meilleure compréhension de la cancérogenèse dans les glandes mammaires étant donné que les cellules MCF-1OA et MCF-12A, lignées in vitro de cellules épithéliales mammaires humaines non tumorales, constituent d'excellents modèles pour une extrapolation à l'humain. Cette démarche expérimentale permet de documenter la plausibilité biologique du facteur environnemental dans la cancérogenèse mammaire et elle ouvre la voie à la réalisation de travaux en épidémiologie moléculaire.

Type de document:	Thèse Mémoire
Directeur de mémoire/thèse:	Charbonneau, Michel
Mots-clés libres:	-
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	13 mai 2014 18:32
Dernière modification:	18 déc. 2015 19:45
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/2125

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