Induction d’apoptose et rôle potentiel dans la prévention de l’établissement d’une infection persistante de cellules du système nerveux par le virus de la stomatite vésiculaire.

Desforges, Marc (2003). Induction d’apoptose et rôle potentiel dans la prévention de l’établissement d’une infection persistante de cellules du système nerveux par le virus de la stomatite vésiculaire. Thèse. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Doctorat en virologie et immunologie, 243 p.

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Résumé

Dans l'étiologie de certaines pathologies neurodégénératives, les infections virales persistantes peuvent représenter un facteur important. Afin d'identifier les facteurs cellulaires et viraux importants pour mener à l'établissement d'une infection persistante par un virus cytopathique neuroinvasif et neurotrope, le virus de la stomatite vésiculaire (VSV) nous sert de modèle. L'utilisation éventuelle possible de VSV en tant que traitement antitumoral chez l'humain ajoute à l'intérêt de bien comprendre les facteurs associés à l'établissement d'une persistance par ce virus, en particulier à l'intérieur de cellules du SNC. Dans certaines circonstances, ce vtrus habituellement très cytopathique, est susceptible de produire plusieurs quasi-espèces au cours de son cycle réplicatif afin de réduire son niveau de virulence. Parmi les variants ainsi produits, certains peuvent porter des mutations qui favorisent la mise en place d'un équilibre entre les virus et les cellules infectées; les dommages aux cellules sont ainsi limités et les cultures cellulaires infectées peuvent survivre en devenant un réservoir viral. Nos résultats, obtenus à l'aide d'une panoplie de variants VSV étudiés dans un modèle en culture cellulaire, indiquent que l'apoptose est induite par plusieurs voies simultanées suite à une infection par le VSV. Les variants de sérotype Indiana portant une protéine M de type sauvage induisent un fort degré d'apoptose où les cultures cellulaires sont complètement détruite en moins de 72 heures. Toutefois, une altération du processus apoptotique survient lors de l'infection par différents mutants VSV-Indiana portant une protéine M mutante ainsi que lors de l'infection par le sérotype moins virulent New Jersey. Ces variants moins cytolytiques permettent la survie des cellules infectées, entre autres en induisant moins fortement l'apoptose, et réussissent à y établir une infection persistante. La souche VSV-Indiana de type sauvage induit 1'apoptose sur la lignée cellulaire humaine H4 provenant du SNC, en partie par l'intermédiaire de la protéine M alors que les différents mutants de M et la souche New Jersey (moins cytopathique) induisent moins efficacement ce phémonène. L'analyse de l'expression de gènes cibles associés au mécanisme apoptotique ne révèlent aucune modulation significative, suggérant entre autre que le facteur transcriptionnel pro-apoptotique p53 n'est pas nécessaire lors de l'induction d'apoptose par le VSV. La différence d'induction de la mort cellulaire programmée est plutôt à relier à un degré variable d'activation des caspases (protéases cellulaires contrôlant l'apoptose) et de relocalisation de la protéine Bax, un facteur pro­ apoptotique de la famille Bcl-2, du cytoplasme vers les mitochondries tel que nous l'avons démontré par immunobuvardage de type Western à partir de fractions cellulaires séparées et par microscopie confocale. De plus, il semble que la voie apoptotique principale induite suite à l'infection par VSV soit celle régulée par la mitochondrie et que l'activation de la caspase-8 représente un système d'amplification du processus global d'apoptose. Néanmoins, la description globale du phénomène apoptotique induit lors de l'infection par le VSV n'est pas totalement complété et d'autres facteurs viraux et cellulaires, non identifiés à ce jour, semblent impliqués. Parmi ceux-ci on retrouve le facteur transcriptionnel NF-kB, le PTP (permeability transition pore), ainsi que 1es calpaïnes et les cathepsines, des cystéine protéases pouvant avoir un rôle en conjugaison avec les caspases lors de l'induction d'apoptose. Des résultats préliminaires de survie cellulaire lors de l'infection par nos variants en présence d'un inhibiteur de NFkB, indiquent d'ailleurs que la voie impliquant ce facteur serait probablement intéressante à décortiquer. L'implication du PTP, des calpaïnes et des cathepsines est aussi discutée sur la base de résultats préliminaires qui suggèrent un rôle potentiel pour ces protéases dans la relocalisation de Bax vers les mitochondries; laissant présager une fonction dans l'apoptose induite par le VSV.

Type de document:	Thèse Thèse
Directeur de mémoire/thèse:	Talbot, Pierre
Mots-clés libres:	prevention ; infection ; virus ; systeme nerveux
Centre:	Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt:	13 mai 2014 18:29
Dernière modification:	18 déc. 2015 17:03
URI:	https://espace.inrs.ca/id/eprint/2112

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