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Les protéines 4E-BP1 et 2 contrôlent les réponses anti-inflammatoires des macrophages via la répression traductionnelle de l’IL-10 et COX-2

William, Mirtha; Leroux, Louis-Phillipe; Lorent, Julie; Visnu, C; M'Boutchou, Marie-Noël; Gerber, Tyson; Charpentier, Tania; Fabié, Aymeric; Alain, Tommy; Dozois, Charles M.; Stäger, Simona; van Kempen, Léon C.; Larsson, Ola; Jaramillo, Maritza . Les protéines 4E-BP1 et 2 contrôlent les réponses anti-inflammatoires des macrophages via la répression traductionnelle de l’IL-10 et COX-2 In: Congrès Armand-Frappier 2017 (10e édition), 9-11 novembre 2017, Orford (Québec).

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Résumé

Les macrophages sont des cellules immunitaires qui jouent un rôle primordial dans la défense de l’hôte contre les infections et dans la résolution de l’inflammation. Le contrôle traductionnel des ARN messagers (ARNm) permet au système immunitaire de répondre rapidement et efficacement aux stimuli externes. La traduction des ARNm est contrôlée en majorité par la voie « mechanistic target of rapamycin complex 1 » (mTORC1). mTORC1 exerce un contrôle strict sur l’initiation de la traduction des ARNm en inactivant les principaux répresseurs de la traduction, les protéines 4E-BP1 et 4E-BP2. Cependant, la régulation des fonctions des macrophages par mTORC1-4E-BP1/2 dans les macrophages reste encore à explorer. Pour comparer l’efficacité traductionnelle des ARNm reliés aux fonctions immunitaires des macrophages, nous avons différentié des macrophages primaires à partir de la moelle osseuse de souris C57BL/6 de type sauvages et déficients pour les répresseurs 4E-BP1/2 (4E-BP1/2 DKO). En utilisant la technique de « polysome profiling » en combinaison avec la quantification ciblée des ARNm par Nanostring, nous avons établi que l’expression de deux régulateurs majeurs de l’inflammation, l’interleukine-10 (IL-10) et la synthétase 2 de prostaglandine-endopéroxyde (PTGS2/COX-2) est régulée au niveau de la traduction par 4E-BP1/2. Nous démontrons que la dérégulation de l’efficacité traductionnelle de l’Il-10 et Cox-2 dans les macrophages 4E-BP1/2 DKO déclenche un programme anti-inflammatoire qui affaiblit leur capacité bactéricide. Il s’en suit, au niveau des mécanismes moléculaires, l’activation transcriptionnelle de gènes anti-inflammatoires (Il1ra, Nfil3, Arg1, Serpinb2) dépendante de l’activité des voies de signalisation l’IL-10-STAT3 et de la prostaglandine E2-C/EBPß. En conclusion, cette étude apporte l’évidence que 4E-BP1/2 limite la réponse anti-inflammatoire dans les macrophages et suggère que la modulation de son activité pourrait contribuer à modifier le phénotype des macrophages selon les conditions pathologiques tel que dans les infections et les cancers.

Type de document: Document issu d'une conférence ou d'un atelier
Mots-clés libres: -
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 16 déc. 2019 20:50
Dernière modification: 16 déc. 2019 20:50
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/8230

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