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Conséquences neurologiques des clivages de la glycoprotéine S du coronavirus neuroinvasif humain OC43

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Le Coupanec, Alain (2018). Conséquences neurologiques des clivages de la glycoprotéine S du coronavirus neuroinvasif humain OC43 Thèse. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Doctorat en virologie et immunologie, 360 p.

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Résumé

Les coronavirus humains (HCoV) sont des virus respiratoires opportunistes infectant les voies respiratoires supérieures pour y provoquer le rhume. Ces virus peuvent également envahir le système nerveux central (SNC) et y infecter les cellules résidentes, étant ainsi potentiellement associés au développement de maladies neurologiques. Les travaux de recherche du laboratoire ont montré que la souche HCoV-OC43 est neuroinvasive et neurotrope chez l'humain et chez la souris. La glycoprotéine virale S est un des facteurs de virulence majeurs pour plusieurs coronavirus, incluant le HCoV-OC43. Afin d’étudier le rôle de cette protéine dans la neuroinvasion et dans la propagation virale au SNC et d’identifier les acides aminés associés à cette fonction, nous avons comparé la séquence du gène S de la souche de référence du laboratoire à celles de virus détectés à partir d’isolats cliniques des voies respiratoires humaines. Bien que la séquence du site de clivage potentiel S2' situé en amont du peptide de fusion reste inchangée, nous avons pu mettre en évidence que l’ensemble des virus provenant des isolats cliniques possédait (parmi 7 mutations prépondérantes), une mutation dans le gène S favorisant la création d’un site de clivage pour la furine nommée S1/S2. Ainsi, nous avons, à l'aide de clones infectieux, obtenus des virus mutants au niveau des sites S1/S2 (G758R) et à S2' (R903A). Nous avons pu mettre en évidence que les propriétés neuroinvasives de ces variants sont altérées. De plus, nous avons observé une diminution de la propagation des variants G758R et R903A dans des lignées de cellules neurales, ainsi qu'à l’intérieur du SNC associée à une neurovirulence atténuée, voire inexistante chez la souris. Nous avons pu démontrer que le HCoV-OC43 envahit le SNC principalement par le nerf olfactif et l’ensemble de nos résultats suggère un rôle important des différents clivages (S1/S2 et S2') de la glycoprotéine S dans une interaction hôte-pathogène.

Cette étude nous a permis de mieux caractériser le rôle des clivages de la glycoprotéine S dans la neuroinvasion, le neurotropisme et la neurovirulence. Nous pouvons maintenant spéculer quant à de possibles cibles thérapeutiques. En permettant un clivage au niveau de S1/S2 par des protéases de l'hôte, et en inactivant celui à S2', nous pourrions affecter la neuroinvasion et la neuropropagation, ainsi que la neurovirulence potentielle associée à une infection par le HCoV-OC43 chez l'humain.

Type de document: Thèse Thèse
Directeur de mémoire/thèse: Talbot, Pierre
Mots-clés libres: HCoV-OC43, Coronavirus, Glycoprotéine de surface, Clivage protéolytique, Protéases, Neuroinvasion, Neuropropagation, Neurotropisme,Production virale, Pathogénèse,
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 02 sept. 2018 20:39
Dernière modification: 02 sept. 2018 20:39
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/7571

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