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Effets de inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine sur le développement du trophoblaste villeux et extravilleux placentaire humain

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Clabault, Hélène (2018). Effets de inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine sur le développement du trophoblaste villeux et extravilleux placentaire humain Thèse. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Doctorat en biologie, 251 p.

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Résumé

Une femme sur cinq sera atteinte de dépression durant la grossesse, et 8-13 % d’entre elles seront traitées avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), la classe d’antidépresseurs la plus prescrite chez les femmes enceintes. Le bon déroulement d’une grossesse et du développement foetal est tributaire de bons développement et fonctionnement placentaires. Les cellules trophoblastiques, cellules-clefs du placenta, se différencient selon deux phénotypes : le cytotrophoblaste villeux (CTBv) et le cytotrophoblaste extravilleux (CTBev). Les CTBv (mononucléées) fusionnent et se différencient pour former le syncytiotrophoblaste (STB; plurinucléé) ; c’est la syncytialisation. Les CTBev migrent et envahissent la muqueuse utérine, et sont indispensables à l’implantation et au remodelage des artères spiralées utérines maternelles. Un défaut d’invasion/migration ou de syncytialisation peut causer des complications importantes de grossesse, voire même une mortalité maternelle ou foetale. Pourtant, l’effet des ISRS sur le développement du trophoblaste humain n’a jamais été étudié.

Basé sur la littérature scientifique, les hypothèses de recherche sont que les ISRS à des concentrations thérapeutiques (0.03 à 10 μM) : (1) n’ont pas d’effet sur la syncytialisation du CTBv, et (2) altèrent le processus d’implantation via l’inhibition de l’invasion, de la migration et de la prolifération des CTBev. Les objectifs spécifiques sont de déterminer l’effet des ISRS (fluoxétine, norfluoxétine, sertraline, venlafaxine, citalopram et paroxétine) sur : (1) la différenciation fonctionnelle (sécrétion de l’hormone gonadotrophine chorionique humaine (hCG)) et morphologique (fusion), et l’apoptose du trophoblaste villeux, dans les cellules de choriocarcinome BeWo et les primocultures de CTBv de placentas de grossesse normale à terme ; et (2) l’invasion, la migration et la prolifération des CTBev, dans les lignées JEG-3 (choriocarcinome) et HIPEC (dérivée de primocultures humaines de trophoblastes extravilleux). Les résultats démontrent qu’aucun de ces ISRS, aux concentrations retrouvées dans le sang maternel et dans le sang de cordon, n’a d’effets cytotoxiques, mais qu’ils ont des effets concentration- et structure-dépendants sur l’une ou l’autre des caractéristiques étudiées (fusion, différenciation biochimique, invasion, migration). Les résultats montrent également une différence de sensibilité aux ISRS entre les CTBv et les CTBev (prolifération, cycle cellulaire), ainsi qu’entre les lignées et les primocultures. Cette étude permet de mieux comprendre les effets des antidépresseurs de type ISRS sur le développement placentaire. Elle permet d’avoir une meilleure idée de quel ISRS a le plus d’impact sur les trophoblastes villeux et extravilleux (e.g. sertraline) et fournit de nouvelles connaissances pour éclairer la communauté scientifique et les praticiens sur le bien-fondé de l’utilisation de ISRS pour le traitement des femmes enceintes dépressives.

Abstract

One in five women will develop depression during pregnancy, and 8-13% of them will be treated with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), which is the most commonly prescribed antidepressant class during pregnancy. Sucessful pregnancy and healthy fetal development depends on the quality of placental development and function. Trophoblasts, key placental cells, differentiate into two phenotypes: villous cytotrophoblasts (vCTB) and extravillous cytotrophoblasts (evCTB). vCTBs (mononucleated) fuse and differentiate to form the syncytiotrophoblast (STB, plurinucleated); a process called syncytialization. evCTBs migrate and invade the maternal uterus, and are crucial for embryo implantation and for the adaptation of maternal spiral arteries. A defect of invasion / migration or syncytialization can cause significant pregnancy complications, and even maternal or fetal mortality. However, the effect of SSRIs on the human trophoblast development has never been studied.

Based on the scientific literature, the research hypotheses are that the SSRIs at therapeutic concentrations (0.03 to 10 μM): (1) have no effect on the syncytialization of vCTBs, and (2) alter the implantation process via inhibition of invasion, migration and proliferation of evCTBs. The specific objectives are to determine the effects of SSRIs (fluoxetine, norfluoxetine, sertraline, venlafaxine, citalopram and paroxetine) on: (1) functional differentiation (human chorionic gonadotropin (hCG) secretion), morphological differentiation (fusion) and villous trophoblast apoptosis, in BeWo choriocarcinoma cells and human placental trophoblast cells from normal term pregnancy placentas; and (2) invasion, migration and proliferation of CTBev, in JEG-3 (choriocarcinoma) and HIPEC (derived from human primary extravillous trophoblast cells) lines. The results demonstrate that none of these SSRIs, at concentrations found in maternal blood and cord blood, have cytotoxic effects, but that they have concentration- and structure-dependent effects on one or the other studied characteristics (fusion, biochemical differentiation, invasion, migration). The results also show a sensitivity difference to SSRIs between CTBv and CTBev (proliferation, cell cycle), as well as between cell lines and primary cells. This study provides insights into the effects of SSRIs on placental development. It provides a better idea of which SSRIs have the greatest impact on villous and extravillous trophoblasts (e.g. sertraline) and provides new insights to inform the scientific community and practitioners about the appropriateness of using SSRIs for the treatment of depressed pregnant women.

Type de document: Thèse Thèse
Directeur de mémoire/thèse: Sanderson, J. Thomas
Co-directeurs de mémoire/thèse: Vaillancourt, Cathy
Mots-clés libres: antidépresseur, grossesse, placenta, fusion, différenciation, invasion, migration, prolifération, métalloprotéase matricielle, antidepressant, pregnancy, placenta, fusion, differentiation, invasion, migration, proliferation, matrix metalloproteinase
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 02 sept. 2018 20:41
Dernière modification: 08 mars 2019 15:41
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/7568

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