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L'utilisation de la nanoparticule du virus de la mosaïque de la papaye dans le traitement de l'infection virale chronique: effet de l'interférence des anticorps et de la régulation de la voie de signalisation du TLR7

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Chartrand, Karine (2018). L'utilisation de la nanoparticule du virus de la mosaïque de la papaye dans le traitement de l'infection virale chronique: effet de l'interférence des anticorps et de la régulation de la voie de signalisation du TLR7 Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Maîtrise en virologie et immunologie, 176 p.

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Résumé

Bien que la vaccination prophylactique soit un des meilleurs moyens de prévenir les infections, la vaccination thérapeutique reste encore en développement. L’utilisation de virus atténués ou inactivés comme plateforme vaccinale n’est pas toujours possible dû à des problèmes de sécurité. Une des alternatives sécuritaires à la vaccination classique repose sur l’utilisation de nanoparticules virales, qui permettent d’imiter l’agent pathogène sans risques d’infections pour l’hôte. Nous avons auparavant démontré que l’utilisation prophylactique de nanoparticules du virus de la mosaïque de la papaye (PapMV) permet de protéger la souris d’infections virales et bactériennes grâce à l’activation de la réponse immunitaire humorale et cellulaire. Nous avons aussi démontré le potentiel du PapMV en tant qu’immunothérapie dépendante de l’interféron de type I (IFN-I) dans le traitement d’un modèle de cancer localisé. Nous nous sommes donc intéressés au fort potentiel de production de l’IFN-a du PapMV dans le traitement d’une infection virale chronique tel que celle provoquée par la souche Cl13 du virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV). Le traitement de souris infectées au LCMV Cl13 par deux immunisations systémiques de PapMV n’induit aucun changement dans les titres viraux de LCMV Cl13 ou dans la réponse immunitaire montée contre ce virus. De plus, la production d’IFN-a suite à une immunisation au PapMV est complètement abolie chez les souris infectées. Afin de mieux isoler les mécanismes responsables de cette tolérance au PapMV, nous avons déterminé l’influence d’un prétraitement au PapMV sur des immunisations subséquentes de PapMV. Une immunisation au PapMV précédée d’un prétraitement au PapMV est incapable d’induire la production d’IFN-α pendant au moins 50 jours suivant la deuxième immunisation et la réponse immunitaire est grandement affectée suite a ce régime d’immunisation. Nous avons démontré que deux mécanismes distincts seraient responsables de cet effet de tolérance. La tolérance à court terme résulterait partiellement de la dégradation d’IRAK1, une composante essentielle de la cascade de signalisation du TLR7, alors que l’inhibition à long terme semble être principalement due à l’interférence des anticorps spécifiques au PapMV. Nous avons donc identifié certains défis importants dans l’utilisation de nanoparticules virales dans le traitement systémique d’infections virales chroniques et nous discutons d’alternatives à ces défis.

Abstract

Although vaccination has been an effective way of preventing infections ever since the 18th century, the generation of therapeutic vaccines and immunotherapies is still in development. Several challenges impede the development of these therapeutic approaches such as safety issues. One safe alternative to classical vaccination methods gaining recognition is the use of nanoparticles, whether synthetic or naturally derived. We have recently demonstrated that the papaya mosaic virus-like (PapMV) nanoparticle can be used as a prophylactic vaccine against various viral and bacterial infections through the induction of protective humoral and cellular immune responses. Moreover, PapMV is also very efficient when used as an immune adjuvant in an immunotherapeutic setting at slowing down the growth of aggressive mouse melanoma tumors in a type I interferon (IFN-I)-dependent manner. In the present study we were interested in exploiting the capacity of PapMV to induce robust IFN-I production as treatment for the chronic viral infection model lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) Clone 13 (Cl13). Treatment of LCMV Cl13-infected mice with two systemic administrations of PapMV was ineffective, as shown by the lack of changes in viral titers and immune response to LCMV following treatment. Moreover, IFN-α production following PapMV administration was almost completely abolished in LCMV infected mice. To better isolate the mechanisms at play, we determined the influence of a pre-treatment with PapMV on secondary PapMV administration. Pre-treatment with PapMV led to the same outcome as an LCMV infection in that IFN-α production following secondary PapMV immunization was abrogated for up to 50 days while immune activation was also dramatically impaired. We showed that two distinct and overlapping mechanisms were responsible for this outcome. While short-term inhibition was partially the result of IRAK1 degradation, a crucial component of the TLR7 signaling pathway, long-term inhibition was mainly due to interference by PapMV-specific antibodies. Thus, we identified a possible pitfall in the use of virus-like particles for the systemic treatment of chronic viral infections and discuss mitigating alternatives to circumvent these potential problems.

Type de document: Thèse Mémoire
Directeur de mémoire/thèse: Lamarre, Alain
Mots-clés libres: Vaccination thérapeutique ; nanoparticules virales ; virus de la mosaïque de la papaye ; interféron alpha ; cellules dendritiques plasmacytoïdes ; virus de la chorioméningite lymphocytaire ; anticorps; Therapeutic vaccination; viral nanoparticles; papaya mosaic virus; interferon alpha; plasmacytoid dendritic cells; lymphocytic choriomeningitis virus; antibodies
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 08 sept. 2018 21:46
Dernière modification: 08 sept. 2018 21:46
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/7567

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