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Étude structurale et pharmacologique de la portion médiane (11-23) du peptide CGRP

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Lavallée, Dominique (1994). Étude structurale et pharmacologique de la portion médiane (11-23) du peptide CGRP Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Maîtrise en science expérimentale de la santé, 149 p.

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Résumé

Une étude de structure-activité a été réalisée dans le but de déterminer l'importance des acides aminés 11 à 23 de la portion médiane du hCGRPa pour l'adoption des structures secondaires caractérisant cette région de la molécule et pour l'activité biologique au niveau des récepteurs du CGRP. Par conséquent, une série d'analogues et de fragments du hCGRPa a été synthétisée selon une méthodologie de synthèse en phase solide mettant à profit les excellentes propriétés de couplage du réactif BOP. Les analogues synthétiques ont été obtenus par la substitution successive des acides aminés 11 à 23 avec, par exemple, la L-alanine. La synthèse de ces dérivés sur un support réticulé a produit des peptides-résines dont l'acidolyse a donné des quantités de peptides bruts correspondant à d'excellents rendements. L'abondance relative de certains peptides a de plus été augmentée au moyen d'un traitement basique, ce qui a permis la transformation d'un sous-produit, formé lors du clivage acide suite à une migration acyle N → 0 sur les résidus de sérine et/ou de thréonine. Une caractérisation des peptides par CLHP analytique, électrophorèse capillaire, spectrométrie de masse, analyse des acides aminés et dichroïsme circulaire des préparations de peptides purifiés par CLHP préparative a confirmé l'homogénéité de chaque peptide.

Une évaluation pharmacologique des analogues et fragments synthétiques a été effectuée sur deux préparations tissulaires à l'aide d'essais biologiques. Selon ces essais pharmacologiques, il semble que l'arginine-11 posséderait un rôle structural de grande importance pour l'activité biologique. Par contre, les résidus Ala-13, Leu-15, Leu-16 et Ser-17 joueraient un rôle plus ou moins critique dans le maintien du caractère amphiphile de la molécule.· De plus, nos résultats ont également suggéré la participation des résidus Ser-19, Gly-20, Gly-21 et Val-22 dans une structure en coude p. L'ensemble de nos résultats démontre donc l'importance des divers résidus d'acides aminés du hCGRPa pour l'induction d'une réponse adéquate au niveau des récepteurs du CGRP. Ces informations devraient être des plus utiles pour le développement futur d'agonistes et d'antagonistes plus sélectifs pour les sous-types de récepteurs CGRP 1 et CGRP 2.

Type de document: Thèse Mémoire
Directeur de mémoire/thèse: Fournier, Alain
Mots-clés libres: -
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 08 sept. 2018 21:54
Dernière modification: 08 sept. 2018 21:54
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/7560

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