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Étude de la portion c-terminale d'analogues à structure réduite de l'endothéline-1

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Forget, Marie-Annick (1995). Étude de la portion c-terminale d'analogues à structure réduite de l'endothéline-1 Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Maîtrise en science expérimentale de la santé, 98 p.

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Résumé

L'endothéline-1 (ET-1), un peptide de 21 acides aminés comportant 2 ponts disulfures, est le plus puissant vasoconstricteur connu chez l'humain. ET-1 présente également une gamme étendue d'actions physiologiques (contrôle du tonus vasculaire, production d'hormones, etc.). Ce peptide est aussi impliqué dans diverses pathologies humaines comme l'infarctus, l'asthme, l'insuffisance rénale aiguë ou chronique, etc. D'après les résultats des études pharmacologiques, l'organisme contiendrait divers sous-types de récepteurs Jour les peptides de la famille de l'ET : ET A, ET B1, ET B2 et ETc. La définition du rôle de chaque acide aminé et de sa contribution à la stabilité de l'ensemble de la structure ainsi qu'à l'activité biologique se situe au centre des études de structure-activité. L'identification de ces contributions facilitera la compréhension de l'interaction des ETs avec leurs récepteurs et conduira à la conception d'analogues sélectifs dans leur mode d'action biologique. Afin de préciser le mode d'action des Ers au niveau moléculaire, une série d'analogues ont été obtenus par synthèse en phase solide. Les dérivés peptidiques comprennent la portion 3-11 de ET-1 liée via l'acide aminocaproïque (Aca), un espaceur aliphatique flexible, à des segments Cterminaux de longueur variable (16-21, 17-21, ... , 21). Les peptides ont été étudiés sous forme linéaire ou cyclique, en présence ou en absence d'un groupement formyle sur le Trp21. En effet, nous nous intéressons aux récepteurs ET 8 et l'ajout de ce groupement chimique permettrait de discriminer entre les récepteurs ET 81 et ET 82. Le rôle des ponts disulfures dans la liaison et l'activation des récepteurs a été étudié de même que l'importance des acides aminés hydrophobes Val12, Tyr 13 et Phe 14.

Le parenchyme de poumons de cobayes, un tissu produisant une réponse ET 8 a permis la réalisation d'études pharmacologiques. Nous avons observé que, parmi les analogues linéaires formylés, [Cys(Acm)3,11 Trp(For)21]-(3-11)-Aca-(17-21)ET est un agoniste partiel. L'ajout de His16, comme dans (Cys(Acm)3, 11, Trp(For)21]·(3·11)·Aca·(16·21)ET, cause une diminution de l'activité contractile suggérant que le groupement imidazole défavorise l'interaction des analogues linéaires avec le récepteur. L'activité biologique des dérivés linéaires déformylés suggère fortement que le groupement formyle joue un rôle stabilisateur dans la structure de ces molécules. Cet effet n'est pas observé au niveau des dérivés cycliques. La réalisation d'études de modélisation moléculaire a permis de relier la structure des analogues avec l'activité contractile enregistrée. Elles suggèrent que les dérivés cycliques et linéaires adoptent des conformations différentes. Enfin, les résultats montrent que les résidus C-terminaux 18-21 sont nécessaires à l'obtention d'une activité biologique significative sur le parenchyme de cobaye et que l' Aca joue un rôle important.

Finalement, nous sommes arrivés à la conclusion que ET -1 se lierait à ses récepteurs par des interactions hydrophobes. En effet, nos résultats montrent que la structure tridimensionnelle des pharmacophores s'avère plus importante que les charges présentes sur les acides aminés.

Type de document: Thèse Mémoire
Directeur de mémoire/thèse: Fournier, Alain
Mots-clés libres: -
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 08 sept. 2018 21:49
Dernière modification: 08 sept. 2018 21:49
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/7552

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