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Analyses pharmacologiques du pacap, un peptide prometteur pour le traitement de la maladie de Parkinson

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Lee-Gosselin, Laura (2017). Analyses pharmacologiques du pacap, un peptide prometteur pour le traitement de la maladie de Parkinson Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, maîtrise en science, 106 p.

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Résumé

Le pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP), via ses interactions avec trois récepteurs, soit PAC1, VPAC1 et VPAC2, est une molécule pléiotrope possédant notamment des propriétés neuroprotectrices. Ce peptide est ainsi considéré comme prometteur pour le développement d’un traitement des maladies neurodégénératives et notre objectif est donc de concevoir des dérivés du PACAP activant sélectivement PAC1, lequel médie un effet antiapoptotique au niveau des neurones. Des études récentes ont montré l’importance des acides aminés histidine-1 et phénylalanine-6 pour l’affinité et l’activité du peptide. En conséquence, nous avons évalué la relation entre les caractéristiques physicochimiques de ces résidus et les propriétés pharmacologiques du PACAP. Des tests d’affinité ont été effectués sur des cellules CHO exprimant l’un ou l’autre des récepteurs et l’activité biologique a été déterminée par des mesures de mobilisation calcique et d’activation de l’AMPc et de Gαq. Les résultats pour la position 1 suggèrent que la présence d’un hétéroatome capable de faire un pont H, et son orientation spatiale, sont deux éléments cruciaux. Pour la position 6, les résultats montrent que l’hydrophobicité du substituant est déterminante pour la liaison et l’activation de PAC1. Il appert cependant que ce résidu doive respecter certaines limites quant à sa géométrie et sa dimension.

Abstract

The pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP), via its interactions with three receptors named PAC1, VPAC1 and VPAC2, is a pleiotropic molecule showing, among others, neuroprotective properties. Thus, this peptide is considered as promising for the development of a treatment for neurodegenerative diseases and accordingly, our objective is to design PACAP derivatives able to activate selectively PAC1, which mediates an antiapoptotic effect in neurons. Recent studies have shown the importance of the amino acids histidine-1 and phenylalanine-6 in binding to receptors and biological activities. As a result, we evaluated the relationship between the physico-chemical characteristics of these residues and the pharmacological properties of PACAP. Binding assays were performed on CHO cells expressing one or the other of the three receptors and biological activity was determined by calcium mobilization assays and cAMP and Gαq activation measurements. The results for position 1 suggest that the presence of a heteroatom capable of H-bonding, as well as its spatial orientation, are two crucial elements. In position 6, the results show that hydrophobicity of the substituent is important for binding and activation of PAC1. However, it appears that this residue must respect certain limits in its geometry and size.

Type de document: Thèse Mémoire
Directeur de mémoire/thèse: Fournier, Alain
Co-directeurs de mémoire/thèse: Chatenet, David
Mots-clés libres: PACAP; Parkinson; récepteurs; PAC1; VPAC1; VPAC2; RCPG de la classe B; apoptose; mort neuronale; stress oxydatif, PACAP; Parkinson, receptors; PAC1; VPAC1; VPAC2; class B GPCR; apoptosis; neuronal death; oxidative stress.
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 02 sept. 2018 20:14
Dernière modification: 02 sept. 2018 20:14
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/7419

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