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Coronavirus humain OC43, neurovirulence et neuropropagation : Importance de sa protéine d’enveloppe

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Dubois, Guillaume (2018). Coronavirus humain OC43, neurovirulence et neuropropagation : Importance de sa protéine d’enveloppe Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, maîtrise en science et virologie, 160 p.

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Résumé

Les coronavirus humain sont des virus respiratoires opportunistes infectant les voies respiratoires supérieures, et la souche OC43 (HCoV-OC43) est capable d’atteindre le système nerveux central (SNC), infectant préférentiellement les neurones, et provoquant des maladies neurologiques chez la souris. La protéine d’enveloppe (E) des coronavirus est reconnue comme un important facteur de virulence, assurant de multiples rôles durant l’infection, comme la morphogénèse, l’assemblage, la production de particules infectieuses ainsi que la pathogénèse. Ces rôles ont été associés à la présence d’un domaine transmembranaire formant des canaux ioniques, ainsi qu’à un motif d’interaction protéique. Cependant ces domaines n’ont jamais été étudiés en contexte d’infection du SNC, ce qui est l’objectif de cette étude. A l’aide de virus recombinants, nous avons démontré qu’une protéine E est un facteur essentiel pour une production et une propagation virale efficace en cellules épithéliales, neuronales, ainsi que dans le SNC de souris, et qu’elle est essentielle pour la neuropathologie. En modifiant des acides aminés aux positions importantes du domaine transmembranaire et du motif d’interaction protéique nous avons démontré que ces domaines modulent la production virale lors de l’infection, ainsi que le développement de la neuropathologie, représentant donc une cible thérapeutique d’intérêt pour la prévention de maladies neurologiques.

Abstract

Human coronaviruses are opportunistic respiratory viruses infecting the upper respiratory tract, and the OC43 strain (HCoV-OC43) is capable of invading the central nervous system (CNS), preferentially infecting neurons, and causing neurological diseases in mice. Coronavirus envelope protein (E) is recognized as an important virulence factor, ensuring multiple roles during infection, such as morphogenesis, assembly, infectious particle production and pathogenesis. These roles have been associated to the presence of a transmembrane domain that can form ion channels, as well as a protein-protein interaction motif. However, these domains have never been studied in the context of CNS infection, which is this study objective. Using recombinant viruses, we have demonstrated that the E protein is an essential factor for efficient viral production and propagation in epithelial cells, neurons, as well as in the mouse CNS, and that it is essential for development of neurological disease. By modifying amino acids at key positions of the transmembrane domain and the protein interaction motif, we have demonstrated that these domains modulate virus production during infection, as well as the development of neuropathology, thus representing a therapeutic target of interest for the prevention of neurological diseases.

Type de document: Thèse Mémoire
Directeur de mémoire/thèse: Talbot, Pierre
Co-directeurs de mémoire/thèse: Desforges, Marc
Mots-clés libres: HCoV-OC43, Coronavirus, E protein, Transmembrane domain, PDZ binding motif, Virus production, Pathogenesis, HCoV-OC43, Coronavirus, Protein d’enveloppe, Domaine transmembranaire, PBM, Production virale, Pathogénèse
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 02 sept. 2018 20:12
Dernière modification: 02 sept. 2018 20:12
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/7414

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