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MÉCANISMES POSSIBLES DE PRÉVENTION DU LYMPHOME THYMIQUE RADIO-INDUIT PAR LES CELLULES DENDRITIQUES THYMIQUES 1DA3.1

Boudreau, Richard (1999). MÉCANISMES POSSIBLES DE PRÉVENTION DU LYMPHOME THYMIQUE RADIO-INDUIT PAR LES CELLULES DENDRITIQUES THYMIQUES 1DA3.1 Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Maîtrise en virologie et immunologie, 133 p.

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Résumé

Le développement du lymphome thymique radio-induit chez la souris C67BL/6 se traduit par l'apparition de cellules pré-lymphomateuses (CPL) pendant la période de latence qui dure de 8 à 36 semaines; les CPL se logent dans le thymus, se transforment en cellules lymphomateuses (CL) et prolifèrent pour produire un lymphome thymique. Or, ce processus peut être abrogé par une injection intra-veineuse (i. v.) de moelle osseuse (M.O.) syngénique qui fournit au thymus différents types de cellules, dont les cellules dendritiques (C.D.) que l'on pense être responsables de la prévention du lymphome thymique. Cette prévention passe vraisemblablement par des interactions cellulaires dans le micro-environnement thymique et, jusqu'à maintenant, aucun mécanisme n'a été décrit pour expliquer l'effet des C.D. thymiques sur les CPL et/ou les CL.

Pour caractériser les interactions cellulaires afin d'élucider le mécanisme de prévention, et puisque nous avions déjà une lignée de CL maintenue en culture, il fallait tout d'abord identifier, puis isoler les CPL. Des expériences antérieures suggèrent fortement une association entre la présence de l'antigène TL (thymus leukemia) et le développement du lymphome thymique, faisant de cet antigène un marqueur potentiel de CPL. Cependant, personne n'avait suivi l'expression de cet antigène pendant la période de latence jusqu'à l'apparition des signes cliniques du lymphome, ce qui aurait pu régler une fois pour toute la question de l'antigène TL comme marqueur de CPL. Nous avons alors établi une nouvelle approche expérimentale qui nous a permis pour la première fois de suivre l'évolution d'un profil antigénique pendant la période de latence jusqu'à l'apparition du lymphome. Nous démontrons ainsi que 1' antigène TL peut être absent pendant toute la période de latence jusqu'à l'apparition des signes cliniques du lymphome, ce qui signifie que l'induction de l'expression de l'antigène TL n'est pas essentielle au développement du lymphome thymique radio-induit.

Dans le cadre de la caractérisation de la lymphomatogénèse, des travaux récents ont démontré que les CL sécrètent un facteur soluble qui induit 1' expression de la métalloprotéinase de type 9 (MMP-9) dans les cellules stromales. Cette métalloprotéinase joue un rôle clef dans la dégradation de la matrice extra-cellulaire dans l'évolution de certains cancers, favorisant ainsi de manière positive la croissance de la tumeur. Nous avons alors émis l'hypothèse que les C.D. interfèrent avec le développement du lymphome thymique en bloquant l'induction de l'expression de la MMP-9, soit par la sécrétion d'un agent soluble, soit par contact cellulaire. Nous avons fait deux expériences in vitro et les résultats démontrent clairement que, ni le surnageant des C.D., ni les C.D. elles-mêmes n'ont la capacité de bloquer l'expression de la MMP-9 induite par les CL.

Par la suite, nous nous sommes demandé si les C.D. pouvaient agir sur les CL en les éliminant ou en diminuant leur vitesse de prolifération dans le micro-environnement thymique, retardant ou bloquant ainsi 1' apparition des signes cliniques du lymphome induit par l'injection intra-thymique (i.t.) de CL. Les résultats démontrent que le groupe de souris injectées de CL et de C.D. développent des lymphomes au même rythme et dans les mêmes proportions que le groupe témoin composé de souris injectées de CL seulement, démontrant ainsi que les C.D. n'ont aucun effet sur la prolifération des CL in vivo.

Les cytokines peuvent interférer dans le développement de certaines tumeurs. Entre autre, mentionnons, le facteur nécrosant de la tumeur (TNF -a) qui a été associé étroitement à la prévention du lymphome thymique et le facteur stimulant les colonies de macrophages et de granulocytes (GM-CSF) qui possède des propriétés antitumorales. Nous démontrons in vitro que les C.D. n'expriment pas le TNF-a mais qu'elles expriment faiblement le GM-CSF; lorsque nous ajoutons du "phorbol myristate acetate" (PMA), un activateur des protéines kinase C (PKC), il y a une légère expression du TNF-a et une forte expression du GM-CSF, ce qui suggère que cette dernière cytokine puisse jouer un rôle dans la prévention du lymphome par les C.D. thymiques.

En résumé, nos résultats indiquent que : a) l'induction de l'expression de l'antigène TL suite au régime lymphomagène d'irradiation n'est pas lié au développement du lymphome thymique b) les C.D. thymiques préviennent le développement du lymphome par un mécanisme n'impliquant pas la MMP-9 c) les C.D. thymiques n'ont aucun effet sur la mortalité et la prolifération des CL, ce qui suggère qu'elles préviennent le développement du lymphome en agissant avant l'apparition des CL d) les C.D. thymiques n'expriment pas le 1NF-a mais peuvent exprimer fortement le GM-CSF après avoir été stimulées, suggérant que cette cytokine joue probablement un rôle dans la prévention du lymphome.

Type de document: Mémoire
Directeur de mémoire/thèse: Potworowski, Édouard
Mots-clés libres: -
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 28 mars 2017 14:45
Dernière modification: 28 mars 2017 14:45
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/4909

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