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DÉMONSTRATION DU NEUROTROPISME ET DE LA NEUROINVASION DES CORONAVIRUS HUMAINS.

Arbour, Nathalie (1999). DÉMONSTRATION DU NEUROTROPISME ET DE LA NEUROINVASION DES CORONAVIRUS HUMAINS. Thèse. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Doctorat en virologie et immunologie, 271 p.

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Résumé

Les coronavirus murins sont neurotropes chez les rongeurs et les primates non humains, car ils infectent des cellules neurales. Ils sont aussi neuroinvasifs, car ils peuvent pénétrer le système nerveux central (SNC) de ces hôtes à la suite d'une inoculation périphérique. De plus, certaines souches neuroadaptées de coronavirus murins, lorsqu'inoculées de façon intracérébrale ou intranasale, sont neurovirulents car ils induisent une encéphalomyélite chronique accompagnée d'une persistance virale et d'une démyélinisation chez les souris et les rats. Ces pathologies sont utilisées comme modèle pour élucider la pathogenèse de maladies démyélinisantes humaines telle la sclérose en plaques. La neuropathologie induite par les coronavirus murins est influencée par plusieurs éléments, dont des facteurs génétiques de l'hôte, et des caractéristiques génétiques des virus.

Les coronavirus humains sont impliqués dans approximativement 30 %des rhumes. Toutefois, des observations à partir du système nerveux central de patients atteints de sclérose en plaques, telle la détection de particules coronaviriformes, de protéines coronavirales et d'acide ribonucléique coronaviral, et l'isolement de coronavirus, suggèrent l'association possible de ces virus avec cette maladie démyélinisante. De plus, des cultures primaires de cellules neurales humaines sont susceptibles à une infection par les coronavirus humains. L'ensemble de ces observations suggère que ces virus puissent être neurotropes, neuroinvasifs et neurovirulents.

Dans le but de caractériser la susceptibilité des cellules du système nerveux ou cellules neurales aux coronavirus humains, nous avons caractérisé des infections persistantes de lignées neurales humaines par les deux souches prototypes de coronavirus humains: OC43 et 229E. L'expression d'antigène viraux, ainsi que la production de virions infectieux ont été détectées dans toutes les lignées infectées de façon persistante, et ce, pendant une période approximative de 130 jours de culture. Une lignée neuronale et une lignée oligodendrocytaire ont été infectées de façon persistante par la souche 229E des coronavirus humains. Par contre, la souche OC43 a infecté de façon persistante deux lignées astrocytaires, une lignée neuronale et une lignée oligodendrocytaire. Nous avons aussi séquencé la région putative S 1 du gène de la glycoprotéine des spicules à la fin des infections persistantes et l'avons comparé à la séquence du virus initial. L'infection persistante par le coronavirus humain 229E n'a pas induit de modification importante sur ce gène. Toutefois, de nombreuses mutations ont été observées pour la souche OC43, et ce, dans toutes les lignées infectées de façon persistante. Certains de ces changements ont été détectés dans une partie des clones séquencés pour la souche OC43, suggérant l'émergence de quasi-espèces au cours de l'infection. Les deux souches de coronavirus humains peuven1 donc persister dans des lignées neurales humaines.

Comme deuxième objectif, nous avons évalué le neurotropisme et la neuroinvasion de ces virus chez l'être humain. Nous avons caractérisé la présence de coronavirus humains dans des cerveaux de personnes décédées et avons vérifié si cette présence était associée à un diagnostic de sclérose en plaques. Des échantillons provenant de quatre-vingt-dix donneurs ont été testés pour la présence d'acide ribonucléique viral par une réaction de transcription inverse couplée à une réaction de polymérisation en chaîne et détectée par une hybridation de type Southern. Quarante-huit pour cent de tous les donneurs se sont avérés positifs pour une des souches de coronavirus humains. Spécifiquement, 44 % des donneurs ont été positifs pour la souche 229E et 23 % pour la souche OC43. Une prévalence plus élevée et statistiquement significative du coronavirus humain OC43 a été observée chez les patients atteints de sclérose en plaques en comparaison avec les témoins. Une telle association n'a pas été décelée pour la souche 229E. De plus, des mutations ponctuelles dans un segment du gène de la protéine de la nucléocapside de la souche virale OC43 ont été détectées de façon spécifique dans des cerveaux humains. Des expériences d'hybridation in situ ont confirmé la réplication de la souche OC43 dans les tissus de cerveaux humains. Les deux souches de coronavirus humains sont donc neuroinvasifs.

Les travaux présentés dans cette thèse suggèrent fortement que les coronavirus humains puissent être neurotropes et neuroinvasifs. Des expériences supplémentaires seront nécessaires pour associer ces virus à une pathologie humaine. Néanmoins, l'association préférentielle de la souche virale OC43 avec des patients atteints de sclérose en plaques, de même que la grande diversité de cellules neurales potentiellement infectées de façon persistante par cette souche virale, et enfin, les nombreuses mutations surgissant au cours de telles infections, suggèrent que certains coronavirus puissent démontrer une neurovirulence.

Type de document: Thèse
Directeur de mémoire/thèse: Talbot, Pierre
Mots-clés libres: -
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 28 mars 2017 18:55
Dernière modification: 28 mars 2017 18:55
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/4894

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