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ACTIVATION DES GRANULOCYTES PAR LE SULFITE DE SODIUM ET LE DIELDRINE

Pelletier, Martin (2000). ACTIVATION DES GRANULOCYTES PAR LE SULFITE DE SODIUM ET LE DIELDRINE Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Maîtrise en sciences expérimentales de la santé, 158 p.

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Résumé

Dans le but de mieux comprendre le rôle et l'implication des neutrophiles au niveau de l'inflammation induite par des contaminants environnementaux ainsi que l'effet de ces mêmes contaminants sur des cellules immatures du système immunitaire, les réponses physiologiques des neutrophiles humains suite à 1' exposition au sulfite de sodium (Na2S03) et au dieldrine in vitro ont été étudiées, de même que les mécanismes d'action par lesquels ces xénobiotiques interagissent avec les neutrophiles. Un autre objectif de cette étude était de déterminer si les résultats in vitro obtenus avec le dieldrine sont similaires à ceux obtenus dans un organisme vivant en utilisant le modèle inflammatoire murin de la poche d'air. Le dernier objectif de la présente étude était de déterminer si les cellules HL-60 peuvent remplacer les neutrophiles dans des tests de criblage de toxicité des xénobiotiques en vérifiant si leurs réponses au Na2S03 sont similaires à celles obtenus avec les neutrophiles.

Afin de répondre à ces objectifs, les neutrophiles ont été isolés de donneurs sains, avant de les stimuler in vitro avec le NazS03 ou le dieldrine, selon le cas. Certaines réponses physiologiques des neutrophiles et des HL-60 ont par la suite été examinées, soient la production d'anions superoxydes, la phagocytose, la synthèse d' ARN, la synthèse protéique de nova, la phosphorylation des résidus tyrosine, la production de cytokines pro-inflammatoires et le niveau d'apoptose. Dans tous les cas, les réponses des neutrophiles aux contaminants environnementaux ont été comparées à celles obtenues avec des cytokines afin de déterminer si les neutrophiles répondent de façon similaire ou différente à une cytokine et à un xénobiotique. Afin d'étudier les mécanismes d'action, l'effet d'inhibiteurs de voies de signalisation a été analysé sur certaines fonctions des neutrophiles. Finalement, des souris ont été stimulées avec du dieldrine en utilisant le modèle inflammatoire de la poche d'air et les cellules ont été récoltées puis identifiées afin d'établir les effets pro-inflammatoires du dieldrine in vivo.

Nos recherches ont permis de conclure que le potentiel toxique du Na2S03 durant l'inflammation pulmonaire ou les maladies pulmonaires pourrait être relié à la capacité d'induire la production de superoxyde et la production d'interleukine-S (IL-8) et ce, sans moduler le taux d'apoptose des neutrophiles. Le Na2S03 agit également comme un inhibiteur de la synthèse protéique de novo des neutrophiles, en plus d'induire des événements de phosphorylation des résidus tyrosine de protéines, dont certaines bandes co-migrent avec celles phosphorylées par le GM-CSF, un agoniste classique des neutrophiles. Ceci suggère qu'un contaminant de l'environnement pourrait utiliser une voie semblable à une cytokine connue pour induire ces effets par un récepteur de surface. De plus, nos résultats indiquent clairement que les réponses physiologiques des HL-60 envers le Na2S03 sont différentes des neutrophiles. Il faut donc être prudent lors de l'extrapolation des données obtenues avec les HL-60 aux neutrophiles, une pratique encore courante.

Le dieldrine possède également des propriétés pro-inflammatoires en stimulant la production de superoxyde et la production d'IL-8. Tout comme le Na2S03, ce dernier ne module pas l'apoptose des neutrophiles. Le mécanisme d'action du dieldrine a été partiellement élucidé par l'utilisation d'inhibiteurs : le dieldrine activerait la NADPH oxydase des neutrophiles par les protéines kinases C et la phosphorylation de résidus tyrosine. De plus, les résultats in vitro sont en accord avec les résultats in vivo. En ce sens, le dieldrine induit 1' accumulation rapide de neutrophiles dans le modèle inflaÏnmatoire de la poche d'air et ceci peut expliquer, en partie, que ces cellules soient responsables des effets toxiques du dieldrine, de par l'hyperactivité des neutrophiles engendrée par le dieldrine.

Nos résultats ont permis de mieux caractériser les réponses cellulaires des granulocytes aux contarninants environnementaux et ont montré l'importance d'étudier davantage ces cellules dans le domaine de l'immunotoxicologie ou autres domaines connexe.

Type de document: Mémoire
Directeur de mémoire/thèse: Girard, Denis
Mots-clés libres: -
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 28 mars 2017 19:43
Dernière modification: 28 mars 2017 19:43
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/4882

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