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Expression et fonctions des galectines dans le cancer

Labrie, Marilyne (2016). Expression et fonctions des galectines dans le cancer Thèse. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Doctorat en virologie et immunologie, 213 p.

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Résumé

Dans une ère où la médecine personnalisée prend de plus en plus d’ampleur, il est devenu primordial de mieux comprendre les différents évènements moléculaires qui régulent la progression tumorale. Depuis plusieurs années, les galectines sont au centre d’un intérêt grandissant pour la découverte de biomarqueurs exploitables. De par leur capacité à lier une grande variété de molécules glycosylées, ces lectines animales régulent différents aspects de la progression tumorale, dont la résistance à la chimiothérapie, l’immunoévasion et le potentiel métastatique. Puisque leur expression est souvent dérégulée dans plusieurs types de cancer, il est clair qu’une meilleure caractérisation de leur expression et de leurs fonctions permettra de développer de nouveaux outils pour le diagnostic, le pronostic et le traitement des patients atteints du cancer.

L’objectif de ce projet de thèse était, dans un premier temps, de déterminer l’expression et les fonctions de la galectine-7 dans le cancer de la prostate et de l’ovaire. Dans un deuxième temps, nous avons étudié la possibilité d’utiliser une signature de galectines comme biomarqueur et cible thérapeutique dans le cancer ovarien.

Pour ce faire, nous avons utilisé des micromatrices tissulaires construites à partir de tissus provenant de patients atteints de cancer. Nous avons d’abord observé que l’expression de la galectine-7 est réprimée dans le cancer de la prostate. Avec l’aide de modèles cellulaires in vitro utilisant les cellules DU-145, nous avons ensuite mis en évidence une activité anti-tumorale de la galectine-7 dans le cancer de la prostate. Nous avons ensuite étudié les fonctions CRD-dépendantes de la galectine-7 à l’aide d’un vecteur d’expression de la galectine-7 dont la séquence codant pour le CRD a été muté. Nous avons établi que la fonction pro-apoptotique de la galectine-7 est indépendante de sa localisation mitochondriale et nucléaire et qu’il s’agit d’une fonction CRD-indépendante. À l’opposé, la réduction du potentiel invasif est un évènement CRD-dépendant. Enfin, avec l’aide d’un modèle pré-clinique murin, nous avons pu constater que la présence de la galectine-7 réduit la croissance tumorale, alors que la galectine-7 dont le CRD est muté a une fonction inverse et stimule la croissance tumorale. Nos résultats suggèrent donc que les interactions CRD-indépendantes de la galectine-7 régulent un phénotype pro-tumoral.

Dans le cas du cancer ovarien, nous avons démontré que la présence de galectine-7 est associée à des tumeurs de haut grade et aux métastases, ainsi qu’à un plus haut taux de mortalité. Avec l’aide de modèles in vitro, nous avons établi que la galectine-7 favorise le potentiel invasif des cellules cancéreuses de l’ovaire en augmentant la motilité cellulaire et la production de la métalloprotéinase de la matrice 9. Nous avons également mis en évidence l’activité immunosuppressive de la galectine-7 via sa capacité à induire l’apoptose des cellules immunitaires, dont les monocytes et les lymphocytes T CD4+ et T CD8+.

Dans un dernier temps, en utilisant des micromatrices tissulaires comprenant des échantillons de tumeurs ovariennes de sous-type séreux de haut grade, nous avons identifié une signature prédictive constituée de différentes galectines pour les patientes atteintes de cancer ovarien. Plus précisément, nous avons observé que la galectine-1 stromale est associée à la récidive des patientes, alors que la présence de puncta péri-nucléaires de galectine-9 prédit un plus haut taux de mortalité. La présence de galectine-8 épithéliale, quant à elle, est associée à la résistance à la chimiothérapie. Plus important encore, cette signature de galectines permet d’établir un pronostic pour les patientes qui sont négatives pour CA125, le seul biomarqueur utilisé au niveau clinique pour le cancer de l’ovaire.

En conclusion, notre étude a permis de caractériser les fonctions anti- et pro-tumorales de la galectine-7 dans les cancers de la prostate et de l’ovaire, respectivement. Cette étude est la première à démontrer que la perturbation du CRD de la galectine-7 peut provoquer un changement phénotypique d’anti- à pro-tumoral. Cela amène une réflexion sérieuse sur l’utilisation d’inhibiteurs de galectines qui ciblent le CRD de ces protéines. Nos recherches ont aussi permis de définir une signature d’expression des galectines qui permettrait d’établir le pronostic des patientes atteintes du cancer ovarien. Nos résultats valident l’hypothèse que les galectines peuvent servir de biomarqueurs et cibles thérapeutiques pour différents cancers et justifie la poursuite de nos recherches dans ce domaine.

Abstract

In an era where there is an emerging interest in personalized medicine, it becomes essential to have a better understanding of the different molecular events regulating cancer progression. For these reasons, attempts to discover new actionable biomarkers had put the galectins at the center of attention. Members of this group of lectins have the ability to bind a large variety of glycosylated molecules and to regulate different aspects of tumor progression such as chemoresistance, immune evasion and spread of metastatic cells. Because their expression is often deregulated in cancer cells, it is becoming clear that a better understanding of their functions may lead to the development of new tools for the diagnosis, prognosis and treatment of cancer patients.

The objectives of this doctoral project were to determine the expression and functions of galectin-7 in prostate and ovarian cancer and to define a galectin expression signature in ovarian cancer that could be used as an actionable biomarker. For this purpose, we used tissue microarrays constructed from cancer patients’ tissue samples and showed that galectin-7 expression was abrogated in prostate cancer tissues. These results are consistent with galectin-7 anti-tumoral functions obtained using in vitro experiments with DU-145 prostate cancer cells. Using a mutant form of galectin-7 with a non-functional carbohydrate recognition domain (CRD), we further established that the pro-apoptotic function of galectin-7 is independent of its mitochondrial and nuclear localization and independent of its CRD activity. On the other hand, we found that the reduced invasive behavior of galectin-7 expressing cells is a CRD-dependent event.

Finally, using a preclinical murine model, we observed that galectin-7 reduces the tumor growth, while the CRD-defective galectin-7 had the opposite effect. Our results suggest that galectin-7 CRD-independent interactions regulate a pro-tumoral phenotype.

In ovarian cancer, we demonstrated that galectin-7 expression is associated with higher grade tumors, metastasis and to a shorter survival. With an in vitro model, we established that galectin-7 stimulates the invasive potential of ovarian cancer cells by inducing motility as well as matrix metalloproteinase 9 expression. We also found that galectin-7 has an immunosuppressive activity by inducing apoptosis of immune cells such as monocytes and CD4+ and CD8+ T cells.

Finally, using tissue microarrays constructed from ovarian high grade serous carcinoma samples, we identified a galectin signature that could predict the outcome of ovarian cancer patients. More specifically, we found that stromal galectin-1 was associated with a shorter disease-free survival and galectin-9 perinuclear puncta were associated with a shorter overall survival. Also, epithelial galectin-8 is associated with chemoresistance. More importantly, this galectin signature could predict the outcome of CA125 negative patients. CA125 is the only clinically available biomarker for ovarian cancer.

In conclusion, we characterized the anti- and pro-tumoral functions of galectin-7 in prostate and ovarian cancer, respectively. This study is the first to demonstrate that the CRD is the phenotypical switch between the pro- and anti-tumoral functions of galectin-7. This finding raises some questions regarding the use of inhibitors that target galectins CRD. Our research also helps to define a novel galectin expression signature that might help ovarian cancer patients’ management. They further validate the hypothesis that galectins can be use as actionable biomarkers for different cancer types.

Type de document: Thèse
Directeur de mémoire/thèse: St-Pierre, Yves
Mots-clés libres: CANCER DE LA PROSTATE; CANCER OVARIEN; CRD; DOMAIN DE LIAISON AUX SUCRES; APOPTOSES; BIOMARQUEUR; IMMUNOÉVASION; CANCER MOLÉCULAIRE; TUMEUR
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 20 déc. 2016 20:18
Dernière modification: 20 déc. 2016 20:18
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/4832

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