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Mécanismes d'induction de l'apoptose par le trubitylétain : implication du CD45 dans le processus d'apoptose nucléaire

Desharnais, Philippe (2001). Mécanismes d'induction de l'apoptose par le trubitylétain : implication du CD45 dans le processus d'apoptose nucléaire Mémoire. Québec, Université du Québec. Institut national de la recherche scientifique, Maîtrise en sciences expérimentales de la santé, 122 p.

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Résumé

Le tributylétain (TBT) est une molécule chimique utilisée dans plusieurs formulations industrielles qui représente un potentiel nocif important pour l'environnement. Des études toxicologiques ont démontré que le TBT engendre des effets toxiques chez plusieurs organismes aquatiques dont les poissons, les crabes, les huîtres et les moules ainsi que chez les mammifères. La structure chimique du TBT lui confère la propriété de diffuser au travers des bicouches lipidiques et d'interagir avec les protéines, ce qui engendre de multiples perturbations au niveau de l'homéostasie cellulaire. Chez les mammifères, le système immunitaire est le plus sensible à l'action du TBT. On y dénote une perte de fonction des lymphocytes T périphériques et une importante déplétion des thymocytes corticaux. Il a été suggéré que l'atrophie du thymus engendrée par l'action du TBT serait causée par une induction de l'apoptose des thymocytes corticaux.

L'apoptose est un processus de mort cellulaire programmée qui se déroule à l'intérieur d'un organisme afin d'éliminer les cellules âgées, infectées ou dangereuses. Deux voies principales mènent à l'induction d'apoptose à l'intérieur de la cellule: la voie des récepteurs de mort et la voie de la mitochondrie. La voie des récepteurs de mort implique la liaison des récepteurs faisant partie de la famille du TNFR qui, suite au recrutement de molécules adaptatrices, entraîne l'activation de la caspase-8 qui initie une cascade de caspases en clivant les caspases 3, 6 et 7. La voie de la miochondrie est directement reliée à une perturbation du potentiel membranaire mitochondrial qui mène à la libération dans le cytoplasme de divers facteurs, dont le cytochrome c et AIF. Ceux-ci sont responsables de l'activation de la caspase-9 qui engendre ensuite l'activation de la cascade de caspases exécutrices procédant au démantèlement de la cellule. La voie de la mitochondrie est induite entre autres par les dommages génotoxiques, les agents antinéoplasiques et les contaminants environnementaux. Le mode d'induction de l'apoptose par le TBT impliquerait la voie de la mitochondrie. Toutefois, il n'a pas encore été déterminé de cible moléculaire étant responsable de la cytotoxicité du TBT.

La grande importance physiologique du système immunitaire et sa vulnérabilité particulière face à divers xénobiotiques, dont le TBT, sont des facteurs qui ont gouvernés à l'établissement de l'approche expérimentale qui était de mieux comprendre le mode d'induction de l'apoptose par le TBT chez les lymphocytes, les principales cellules du système immunitaire. Plus spécifiquement, les objectifs de cette étude étaient de déterminer si le CD45, une protéine tyrosine phosphatase transmembranaire essentielle à l'activation des lymphocytes B et T, possèdait un rôle à jouer dans le processus d'induction d'apoptose par le TBT et de déterminer à quel niveau de la cascade d'évènements biochimiques se déroulant lors de l'apoptose, le CD45 était impliqué.

Au cours de cette étude, il a été démontré qu'en réponse au TBT, le CD45 est essentiel à l'induction de la condensation de la chromatine et de la fragmentation internucléosomale de l'ADN, deux changements morphologiques finals de la cascade apoptotique. L'analyse des principales perturbations cellulaires induites lors de 1 'apoptose a permis de déterminer le niveau d'implication du CD45 dans l'induction de ces deux processus. En effet, il est engendré, chez les cellules CD45 positives et CD45 négatives, la mobilisation du calcium à l'intérieur de la cellule, le clivage de IKB-a, la réduction du potentiel membranaire mitochondrial, la libération du cytochrome c dans le cytoplasme, l'activation de la caspase-3 et le clivage du DFF45, l'inhibiteur de l'endonucléase DFF40. Le signal défectif responsable de l'absence d'apoptose nucléaire chez les cellules CD45 négatives impliquerait l'activité des tyrosine kinases et serait localisé au niveau du cytoplasme. De plus, il a été démontré que ce phénomène est spécifiquement relié à l'absence du CD45 et qu'il n'est pas exclusif à l'induction d'apoptose par le TBT.

Ceci est la première étude à faire la démonstration d'un tel rôle pour le CD45 et constitue une nouvelle voie de signalisation apoptotique chez les cellules du système immunitaire. Cette étude constitue également l'une des rares où il est démontré une absence d'apoptose nucléaire en présence de l'activition de la caspase-3. D'autres travaux devront être menés afin de mieux caractériser et définir les éléments modulés par le CD45 responsables de l'induction d'apoptose nucléaire. Toutefois, il semble que cette nouvelle voie de signalisation apoptotique est très prometteuse et pourrait faire 1'objet d'intervention thérapeutique.

Type de document: Mémoire
Directeur de mémoire/thèse: Bernier, Jacques
Mots-clés libres: -
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 12 oct. 2016 15:20
Dernière modification: 12 oct. 2016 15:20
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/4494

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