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Prédiction expérimentale de mutants résistants aux inhibiteurs chez la B-lactamase BlaC de Mycobacterium tuberculosis.

Carlettini, Hélène (2014). Prédiction expérimentale de mutants résistants aux inhibiteurs chez la B-lactamase BlaC de Mycobacterium tuberculosis. Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Maîtrise en microbiologie appliquée, 93 p.

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Résumé

La 13-lactamase BlaC est l'enzyme responsable de la résistance intrinsèque de Mycobacterium tuberculosis (TB) aux traitements antibiotiques à noyau 13-lactame. Un espoir de traitement de l'infection est survenu avec la combinaison ampicillineclavulanate (combinaison 13-lactame-inhibiteur de 13-lactamase ), active contre les deux types de souches répertoriées de TB selon leur réponse aux traitements antibiotiques utilisés habituellement contre TB : multi-résistantes (MOR) et fortement-résistantes (XDR). D'après les données de la littérature et l'évolution moléculaire observée chez les autres 13-lactamases de classe A, nous avons ciblé plusieurs résidus à muter afin de prédire l'apparition de résistance à cette combinaison, et plus spécifiquement au clavulanate chez TB (profil de résistance aux inhibiteurs,/R). Nos résultats montrent que BlaC aura fortement intérêt à acquérir des mutations évolutives, afin de conserver son activité protectrice pour son hôte, entraînant ainsi un échec clinique une fois cette combinaison introduite en milieu médical. Les mutations les plus avantageuses se trouvent à être S130G, R220S et K234R, toutes trois étant très présentes dans le chemin évolutif des homologues de BlaC de classe A. En complément à ces travaux, un autre profil évolutif, spécifiquement dirigé contre les 13-lactames a été étudié et a démontré que BlaC, une 13-lactamase à large spectre, n'aurait pas d'avantage évolutif aussi prononcé que pour le profil IR à muter en ce sens. Par conséquent, nos résultats sont les premiers à démontrer que le comportement évolutif envers le clavulanate de BlaC risque d'être similaire à celui de ses homologues dès que la combinaison 13- lactame/inhibiteur sera utilisée en clinique.

Type de document: Mémoire
Directeur de mémoire/thèse: Doucet, Nicolas
Mots-clés libres: resistance ; antibiotique
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 16 mars 2016 20:49
Dernière modification: 25 avr. 2017 15:17
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/3360

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