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Régulation de l'expression et fonction des stromélysines chez les lymphomes non-hodgkiniens

Van Themsche, Céline (2005). Régulation de l'expression et fonction des stromélysines chez les lymphomes non-hodgkiniens Thèse. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Doctorat en virologie et immunologie, 250 p.

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Résumé

La famille des métalloprotéases de la matrice (MMP) suscite depuis longtemps un grand intérêt dans le domaine de la recherche sur le cancer. Sur la base de leur haut niveau d'expression au sein des tissus cancéreux ainsi que de leurs activités pro-tumorales variées, les MMP ont déjà été identifiées comme cibles thérapeutiques dans la lutte contre le cancer. Le récent échec d'inhibiteurs à large spectre des MMP en études cliniques a cependant semé un doute sur la validité de l'inhibition thérapeutique des MMP; un consensus se dégage maintenant au sein de la communauté scientifique sur la nécessité de caractériser en détail le patron d'expression et les activités de chaque MMP et ce, aux différents stades de progression des cancers. Dans le cas des lymphomes non­ Hodgkiniens (LNH), les travaux de caractérisation de 1'expression et de la fonction des MMP publiés à ce jour ont été presque qu'exclusivement orientés vers l'étude de MMP9 et MMP2; cependant, d'autres MMP, dont les stromélysines MMP3 et MMP10, sont susceptibles d'influencer la progression des LNH. Les travaux de recherche dont fait état la présente thèse visaient à caractériser la régulation de 1'expression de MMP3 et MMP10 dans les LNH, de même que leur rôle au sein du processus de croissance tumorale des LNH. Ces travaux ont permis d'établir que l'expression des stromélysines MMP3 et MMP10, qui sont habituellement sécrétées par les cellules stromales, peut également être induite dans les cellules lymphomateuses, notamment par contact intercellulaire; 1'expression de MMP10 est également induite par l'exposition à certaines cytokines. Cette expression de MMP3 ou de MMP10 par les cellules lymphomateuses augmente leur capacité de migration à travers la matrice extracellulaire et module la croissance du lymphome, de façon dépendante du site de croissance tumorale. Ainsi, dans la région du thymus, qui constitue le site primaire de croissance tumorale dans notre modèle murin de LNH, l'expression de MMP3, MMP9 ou MMP10 par les cellules lymphomateuses accélère la croissance tumorale; à l'opposé, l'expression de MMP10 ou encore de MMP9 par les cellules lymphomateuses retarde la croissance des tumeurs lymphomateuses dans la région sous-cutanée. Cette apparente dualité dans le rôle de MMP9 et MMP10 dans la croissance du lymphome en différents sites anatomiques est reliée à la présence de lymphocytes, puisque les tumeurs dérivant de cellules lymphomateuses surexprimant MMP9 ou MMPl 0 croissent plus rapidement chez des souris ne produisant pas de lymphocytes matures que chez des souris immunocompétentes. Nos résultats mettent en évidence une expression ponctuelle et localisée des stromélysines, qui dicte leur rôle sur la progression du lymphome; ce rôle dépend en effet du microenvironnement où les tumeurs croissent. En outre, ces données nouvelles qui documentent un rôle anti-tumoral des MMP fournissent une explication au manque d'efficacité des inhibiteurs à large spectre des MMP en tests cliniques et suggèrent au contraire qu'il pouiTait être bénéfique pour certains patients de favoriser l'expression et/ou 1'activité de MMP particulières.

Type de document: Thèse
Directeur de mémoire/thèse: St-Pierre, Yves
Co-directeurs de mémoire/thèse: Potworowski, Édouard F.
Mots-clés libres: stromelysine ; lymphome ; metalloprotease
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 30 sept. 2013 14:39
Dernière modification: 14 déc. 2015 19:44
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/306

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