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Inhibition de l'adhérence des Escherichia coli pathogènes extraintestinaux par l'utilisation de composées mannosyléa

Séguin, Julie (2009). Inhibition de l'adhérence des Escherichia coli pathogènes extraintestinaux par l'utilisation de composées mannosyléa Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Maîtrise en microbiologie appliquée, 133 p.

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Résumé

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Les ExPEC (Escherichia coli pathogènes extra-intestinaux) causent des infections systémiques chez l'humain, la volaille et d'autres espèces. Les fimbriae de type 1 représentent l'un des principaux facteurs de virulence communs aux ExPEC. Cette structure de surface filamenteuse reconnaît et adhère à des récepteurs mannosylés retrouvés dans une multitude d'organes dont la vessie. Cette interaction est très souvent essentielle à la colonisation, étape critique de l'initiation de l'infection dans la plupart des pathologies causées par des ExPEC. Empêcher cette interaction grâce à un compétiteur du récepteur pourrait être une excellente alternative aux antibiotiques dans la prévention et le traitement des infections causées par les ExPEC. L'équipe de chimistes du professeur René Roy de I'UQAM a donc mis au point la synthèse de plusieurs molécules multimériques ramifiées, appelées glycodendrimères, qui comportent différent nombres d'unités mannosylées. L'objectif de cette étude est donc d'évaluer la capacité de ces différents glycodendrimères mannosylés à inhiber l'adhérence par les fimbriae de type 1 dans différents contextes. Pour arriver à ces fins, des mutants de trois souches ExPEC (CFT073, ECOR72, UCB34) négatifs pour les fimbriae de type 1 ou leur adhésine FimH ont été générés afin de servir de contrôles au cours des différents tests. Les trois mutants ont été testés en co­ infections contre les souches virulentes correspondantes dans le modèle d'infection du tractus urinaire murin afin de confirmer l'importance du fimbriae de type 1 dans la colonisation par ces souches. La capacité d'inhibition de l'adhérence de 16 glycodendrimères a par la suite été évaluée par des tests d'agglutination de levures en microplaques de 96 puits. Des tests d'adhérence sur des cellules T24 et HeLa en culture ont été effectués, mais beaucoup de problèmes rencontrés lors de la mise au point de la technique en ont fait un échec. Comme alternative, des tests d'adhérence sur des coupes congelées de tissus aviaire et murin ont été menés. Finalement, la capacité d'inhibition de l'adhérence d'un seul glycodendrimère a été évaluée in vivo dans un modèle murin. Les trois mutants déficients pour les fimbriae de type 1 ont moins colonisé les vessies murines que les souches sauvages et deux des trois mutants ont démontré une colonisation réduite des reins. Plusieurs glycodendrimères ont été de 500 à 2000 fois plus efficaces que le méthyl -mannose pour inhiber l 'agglutination de levures par les ExPEC. L'absence d'agglutination par les mutants 4fim et 4fimH a confirmé le rôle des fimbriae de type 1 dans l'agglutination des levures. Les glycodendrimères ont aussi permis une forte inhibition de l'adhérence des ExPEC sur les coupes congelées de tissus. Malheureusement, le glycodendrimère évalué in vivo n'a pas eu de succès au niveau de la réduction ou de l 'élimination de la charge bactérienne dans les organes du tractus urinaire des souris. Comme les infections démontrent l'importance du fimbriae de type 1 dans la colonisation par trois souches ExPEC phylogénétiquement distinctes et que plusieurs des glycodendrimères démontrent une forte capacité d 'inhibition de l'adhérence par le fimbriae de type 1 in vivo ainsi que ex vivo, il est possible de croire à un potentiel thérapeutiques pour quelques unes de ces molécules. Bien sûr, beaucoup d 'autres aspects devront être considérés avant que nous voyons l'apparition d'une de ces molécules sur les tablettes de nos pharmacies.

Type de document: Mémoire
Directeur de mémoire/thèse: Dozois, Charles M.
Informations complémentaires: Résumé avec symboles
Mots-clés libres: tructus ; urinaire ; maladie ; traitement
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 10 janv. 2013 21:34
Dernière modification: 16 nov. 2015 21:53
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/290

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