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Pharmacologie intracrine du système urotensinergique.

Pitt, Jessyca (2013). Pharmacologie intracrine du système urotensinergique. Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Maîtrise en sciences expérimentales de la santé, 90 p.

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Résumé

L'urotensine II humaine (UIIh ), un peptide de Il acides aminés, est identifiée à ce jour comme le plus puissant vasoconstricteur. Son peptide paralogue, l'urotensin II-related peptide (VRP), est formé de huit résidus dont sept d'entre eux sont identiques à ceux retrouvés dans l'urotensine Il. L'UII et l'URP se lient a un seul et même récepteur: le GPR14 ou UT. Ces trois éléments, composant le système urotensinergique, sont présents chez plusieurs espèces de poissons et d'amphibiens, de même que chez les mammifères. Leur transcrit est retrouvé chez l'homme et le rat dans presque tous les organes, particulièrement au niveau du système nerveux central et du système cardiovasculaire. Cependant, l'expression de chaque élément de ce système varie l'un par rapport à l'autre et ce, d'un organe à l'autre. De plus, des études récentes ont démontré la présence du récepteur UT au niveau du noyau de certains types cellulaires dont les cardiomyocytes. Cette découverte a permis d'observer l'existence d'une fonction intranucléaire pour ce système et de réorienter conséquemment l'appréciation globale de son rôle physiologique. À la lumière de ces informations, le but de ce travail a été d'étudier le système urotensinergique nucléaire. Pour ce faire, nous avons d'abord synthétisé les peptides concernés. En second lieu, nous avons sélectionné un modèle cellulaire de cardiomyoctes de rat ainsi qu'un modèle ex vivo de coeur de rat. Nous avons vérifié dans ces modèles la présence du récepteur UT dans la cellule totale, ainsi qu'au noyau, par l'utilisation de l'immunobuvardage de type Western. Nous nous sommes par la suite intéressés à identifier, au moyen d'inhibiteurs spécifiques, des voies de signalisation intranucléaire impliquées dans l'activation du récepteur de l'urotensine II. Nous avons également utilisé la méthode d'initiation de la transcription pour vérifier si les récepteurs nucléaires sont fonctionnels et finalement, nous avons amorcé une étude de l'activation du calcium nucléaire sur des cellules intactes à l'aide d'un peptide cagé. Dans un premier temps, les résultats obtenus lors de la production des peptides montrent que la synthèse peptidique a été satisfaisante. De plus, les immunobuvardages de type Western ont montré la présence du récepteur dans la cellule et au noyau sur les modèles d'étude sélectionnés. 111 Aussi, les tests d'initiation de la transcription ont provoqué sur les deux modèles une forte amorce de la transcription d' ARN messager avec l'urotensine II, alors qu'une élévation moins importante a été observée avec l'URP. Finalement, à l'aide de molécules inhibitrices, nous avons pu démontrer l'implication de voies de signalisation majeures dans les cellules. Pour conclure, le travail effectué a apporté des éclaircissements sur la pharmacologie du système urotensinergique. Le fait de constater une différence entre les réponses obtenues par les deux peptides supporte l'hypothèse qu'ils ont la capacité de médier des effets physiologiques distincts. De plus, la connaissance d'un fonctionnement de nature intracrine, impliquant diverses voies de signalisation, apporte de nouveaux éléments pour établir la pharmacologie du système urotensinergique et développer ultimement des dérivés affichant des propriétés thérapeutiques.

Type de document: Mémoire
Directeur de mémoire/thèse: Fournier, Alain
Co-directeurs de mémoire/thèse: Chatenet, David
Mots-clés libres: urotensine II ; humain ; reception
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 06 nov. 2015 16:48
Dernière modification: 06 nov. 2015 16:48
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/2786

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