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Régulation de l'expression du gène NRAMP 1 au cours de la différenciation myéloïde

Richer, Étienne (2005). Régulation de l'expression du gène NRAMP 1 au cours de la différenciation myéloïde Thèse. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Doctorat en virologie et immunologie, 249 p.

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Résumé

La protéine NRAMP1 (Natural Résistance Associated Macrophage Protein 1) fait partie d'une famille hautement conservée de transporteurs de métaux divalents tels le fer et le manganèse. Son expression est restreinte aux cellules phagocytaires matures et est associée à la résistance aux infections mycobactériennes causant la tuberculose et la lèpre. Étant établi que l'hormone 1a,25-dihydroxy-vitamin D3 (VD) induit la différenciation des cellules myéloïdes pluripotentes en monocytes/macrophages et stimule leur potentiel bactéricide, et que des polymorphismes du récepteur à la VD sont associés à la susceptibilité à la tuberculose et la lèpre, nous avons entrepris l'étude des mécanismes contrôlant 1'expression du gène NRAMP1 dans la lignée cellulaire humaine HL-60, notamment lors de la différenciation monocytaire induite par la VD. Nous avons démontré que 1'expression de 1'ARNm du gène NRAMP1 dans ce modèle est tardive (comparativement à CD14) et conduit à l'expression de la protéine. La protéine NRAMP1 est présente dans la membrane de vésicules cytoplasmiques des cellules de type granulocytaire et monocytaire. Suite à la phagocytose il y a relocalisation de la protéine au phagosome. Une région de 263 pb en amont de 1'ATG de NRAMP1 permet une activité basale du promoteur tandis qu'un fragment additionnel de 325 pb confère la spécificité myéloïde lors de la différenciation induite par la VD. Trois régions cis localisées dans la région conférant la spécificité myéloïde sont essentielles pour 1'activation transcriptionnelle lors de la différenciation terminale. La protéine Sp1 (Specificity protein 1) se fixe directement à l'une des régions cis et est vraisemblablement associée à une autre région conjointement avec un autre facteur transcriptionnel tel qu'un membre de la famille ETS (E26 Transforming Sequence). Les facteurs de transcription de la famille C/EBP (CCAAT/Enhancer-Binding Protein) de même que le facteur CDP1 (CCAAT Displacement Protein) participent quant à eux à la régulation de la région basale in vitro. Ces travaux auront donc permis d'identifier une région minimale du promoteur du gène NRAMP1 possédant deux sites majeurs d'initiation de la transcription régulés par les C/EBP et la CDPI et de définir une région en amont conférrant l'activité myéloïde du promoteur, Sp1 étant un facteur e transcription primordial pour cette régulation

Type de document: Thèse
Directeur de mémoire/thèse: Cellier, Mathieu
Mots-clés libres: vd ; tuberculose ; pneumonie
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 26 sept. 2013 13:57
Dernière modification: 18 déc. 2015 16:23
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/277

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