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Régulation de l’invasion du trophoblaste par la sérotonine : rôle et mécanismes d’action du récepteur de la sérotonine de type 2a (5-HT2a) placentaire humain

Oufkir, Talal (2014). Régulation de l’invasion du trophoblaste par la sérotonine : rôle et mécanismes d’action du récepteur de la sérotonine de type 2a (5-HT2a) placentaire humain Thèse. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Doctorat en biologie, 198 p.

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Résumé

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L'implantation de l'embryon et la formation du placenta (placentation) sont des étapes essentielles en début de grossesse. Dès les premiers stades de la placentation, le trophoblaste humain, à l'origine du placenta, s'engage dans deux voies de différenciation : 1) la voie du trophoblaste villeux (vCTB) qui constitue la cellule endocrine du placenta et 2) la voie du trophoblaste extravilleux (evCTB) qui, par ses capacités invasives et migratoires, assure l'ancrage du placenta dans le myomètre et la formation de l'unité foeto-maternelle. En outre, le trophoblaste extravilleux sécrète les métalloprotéases -9 et -2 capables de dégrader la matrice extracellulaire des tissus utérins. Dès l'implantation, le développement et la fonction du trophoblaste se trouve régulée par des hormones, des cytokines et des facteurs de croissance produits par le placenta et les différents tissus maternels. La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est une monoamine servant de neurotransmetteur dans le système nerveux central (SNC). Cette hormone est également synthétiser dans plusieurs tissus périphériques ou elle exerce des effets prolifératif, pro-invasif et pro-différenciation. La sérotonine exerce ses effets via l’activation de plusieurs types de récepteurs, incluant les récepteurs de type 2A (5-HT2A). Ce dernier fait partie des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés à une protéine de type Gq/11 (RCPGq/11) et est connu pour activer les voies PLC-PKC, MEK/ERK1/2 et JAK2/STAT3. Ces voies de signalisation sont impliquées dans la régulation de la prolifération, la migration et l'invasion de trophoblaste. Au niveau placentaire, le récepteur 5-HT2A est exprimé dans les primocultures de trophoblaste humain de grossesse normale à terme et dans les lignées cellulaires de choriocarcinomes JEG-3 et BeWo (modèles in vitro du trophoblaste placentaire). Bien que la sérotonine et de son récepteur 5-HT2A soient présents au niveau de l’interface foeto-maternelle, son rôle potentiel dans le développement et les fonctions du trophoblaste n’ont jamais été étudié. L’hypothèse de recherche de cette thèse de doctorat est que le récepteur 5-HT2A, via l'activation des voies de signalisation JAK2/STAT3 et MEK/ERK1/2, stimule les capacités prolifératives, migratoires et invasives du trophoblaste. Pour vérifier cette hypothèse, les objectifs spécifiques sont: (1) Déterminer le rôle du récepteur 5-HT2A placentaire dans la régulation de la prolifération et la croissance des cellules trophoblastiques; (2) Déterminer le mécanisme moléculaire impliqué dans l’effet mitogénique du récepteur 5-HT2A dans les cellules trophoblastiques; (3) Déterminer le rôle du récepteur 5-HT2A dans l’invasion des cellules trophoblastiques et le mécanisme moléculaire impliqué. Les résultats de cette thèse démontrent que l’activation spécifique du récepteur 5-HT2A exerce des effets prolifératifs, pro-migratoires et pro-invasifs sur les cellules trophoblastiques. Plus spécifiquement: le DOI ((±)-2,5-Diméthoxy-4-iodoamphetamine hydrochloride), agoniste sélectif du récepteur 5-HT2A : (i) stimule la croissance et la prolifération des lignées trophoblastiques JEG-3 et BeWo; (ii) augmente le nombre de cellules en phase S et en phase G2/M du cycle cellulaire dans les cellules BeWo et JEG-3, respectivement; (iii) active les voies de signalisation JAK2/STAT3 et MEK/ERK1/2, (iv) augmente la prolifération des cellules JEG-3 via la stimulation des voies de signalisation JAK2/STAT3 et PLC/PKC/ERK1/2; (v) L'activité de ERK1/2 induit par le DOI nécessite l'activation de la voie JAK2/STAT3 et la voie PLC/PKC/Ras; (vi) stimule la croissance, la migration et l’invasion du trophoblaste extravilleux (primocultures et les lignées cellulaires JEG-3 et HTR-8/SVneo et (vii) augmente l’expression et l’activité des métalloprotéinases MMP-2 et MMP-9 dans les lignées trophoblastiques JEG-3 et HTR-8/SVneo via l’activation de la voie de signalisation JAK2/STAT3. L’ensemble de ces résultats montre que le récepteur 5-HT 2A, via l’activation de la voie de signalisation JAK2/STAT3 induit la prolifération, la migration et l’invasion des cellules trophoblastiques. Ces travaux suggèrent que la sérotonine (d’origine maternelle et/ou trophoblastique), via ses récepteurs 5-HT2A placentaires, pourrait réguler le développement précoce du trophoblaste et, par conséquence, le bon déroulement de la grossesse.

Type de document: Thèse
Directeur de mémoire/thèse: Vaillancourt, Cathy
Informations complémentaires: Résumé avec symboles
Mots-clés libres: placenta
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 05 nov. 2015 21:19
Dernière modification: 05 nov. 2015 21:19
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/2756

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