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Expression des récepteurs de l'endothéline dans la maladie d'Alzheimer et leurs régulations par le peptide B-amyloïde

Riccioni, Lorenza (2006). Expression des récepteurs de l'endothéline dans la maladie d'Alzheimer et leurs régulations par le peptide B-amyloïde Mémoire. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Maîtrise en sciences expérimentales de la santé, 92 p.

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Résumé

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Connaissances actuelles: L'endothéline (ET) est connu pour être un puissant vasoconstricteur. Certaines études soulignent que l'endothéline pourrait contribuer directement ou indirectement à endommager les neurones en particulier via les récepteurs ETA. En revanche, l'endothéline semble jouer un rôle neuroprotecteur via les récepteurs ET8, dans des conditions pathologiques. D'autres observations démontrent que le système de l'ET pourrait être impliqué dans la maladie d'Alzheimer (MA). L'enzyme (ECE) qui convertit la pro-endothéline en endothéline active, est capable de dégrader le peptide amyloïde (Ap), qui est le peptide impliqué dans la neurodégénérescence caractéristique de la MA. Il existe différents facteurs de risque tels que l'âge, les maladies cérébro-vasculaires et les facteurs génétiques comme l'allèle e4 de l'apolipoprotéine E (apoE). De nombreuses études épidémiologiques ont démontré que les personnes possèdant l'allèle e4 ont plus de risque de développer cette maladie. Dans la MA, des études post-mortem montrent que l'immunoréactivité envers le facteur nucléaire-kB (NF-kB) est plus élevée autour des plaques séniles retrouvées chez les patients atteints de cette maladie. D'autres études enfin, ont démontré la présence d'une séquence du NF-kB sur le gène qui code pour l'ET. Objectifs de l'étude : Suite à ces observations, notre étude vise à vérifier si le système ET pourrait protéger les cellules cérébrales des effets toxiques de 1'AP à travers son enzyme de synthèse ECE ou son récepteur ET8. De plus, nous souhaitons aussi vérifier la dépendance du système ET en fonction de différents génotypes d'apoE et la capacité de l'AP d'induire un changement dans l'expression de deux récepteurs de 1'ET. Enfin, pour clarifier le mécanisme de cette interaction, nous avons concentré notre attention sur le facteur NF-kB. Étant donné que, soit ET soit Ap, peuvent réguler l'activité du NF-kB, nous analysons également le rôle de ce dernier dans le mécanisme protecteur de l'ET vis-à-vis du peptide AB. Patients et méthodes: L'expression des récepteurs ETA, ET 8 et le niveau d'ECE ont été vérifiés par immunobuvardage; ils ont été réalisés sur des échantillons provenant de tissus humains (hippocampe, cortex frontal) de patients atteints de la MA et de patients sains. Nous avons aussi utilisé des cellules N2a (neuroblastome murin) que nous avons traitées avec différentes concentrations toxiques du peptide AB25-35. Par immunobuvardage nous avons observé les effets d'AP sur l'expression des récepteurs ETA et ETB et le niveau d'ECE. Nous avons utilisé la méthodologie de l'immunofluorescence pour analyser la localisation, l'internalisation et le recyclage des récepteurs au niveau cellulaire. Toujours par immunobuvardage, nous avons vérifié l'expression des récepteurs de l'ET dans les tissus provenant des cerveaux de souris déficientes pour une des deux sous-unités de NF-kB (p50-/-). Enfin, nous avons dosé, par ELISA, la quantité d'ET dans nos échantillons. Résultats : Nos résultats décrivent les modifications des récepteurs de l'endothéline et le niveau d'ECE dans l'hippocampe et le cortex frontal sur des tissus post mortem de patients atteints de la MA, en fonction des différents génotypes de l'apoE. Nous avons observé chez certains patients atteints par la MA par rapport aux sujets témoins que le niveau des récepteurs ETA et ETB était plus élevé surtout dans l'hippocampe, mais il n'y a aucun lien si l'on considère le génotype de l'apoE. En revanche, l'expression de l'enzyme ECE était inférieure chez les patients MA 4/4, homozygotes pour l'allele e4. Dans les cellules N2a, le peptide AB25-35 à 200 ug/mL semblait induire une surexpression des deux récepteurs ETA et ETB après 24 heures de traitement; cette surexpression a été observée aussi bien par immunobuvardage que par immunofluorescence. On a aussi remarqué une surexpression des deux récepteurs dans les tissus provenant de souris p50 (-/-) par rapport à ceux provenant de souris normales. Conclusions: Nos résultats confirment l'hypothèse que le système de l'ET est impliqué dans la pathophysiologie de la MA à travers l'expression de l'enzyme ECE et des récepteurs ETA et ETB• Ces récepteurs pourraient être régulés par le peptide AP et leur expression semble être dépendante du NF-kB, qui est capable d'induire la production de 1'ET.

Type de document: Mémoire
Directeur de mémoire/thèse: Ramassamy, Charles
Informations complémentaires: Résumé avec symboles
Mots-clés libres: endotheline ; et ; neuroprotecteur ; neurodegenerescence
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 27 sept. 2013 14:39
Dernière modification: 14 déc. 2015 16:19
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/275

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