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Les mécanismes de régulation hépatique de la connexine 32 lors de l'hépatocancérogenèse induite par l'hexachlorobenzène chez le rat femelle

Plante, Isabelle (2006). Les mécanismes de régulation hépatique de la connexine 32 lors de l'hépatocancérogenèse induite par l'hexachlorobenzène chez le rat femelle Thèse. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Doctorat en biologie, 184 p.

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Résumé

L'hexachlorobenzène (HCB) est un cancérigène épigénétique largement répandu dans l'environnement. Il a été démontré qu'une exposition de cinq jours à l'HCB rend les rats femelles plus susceptibles au développement de tumeurs hépatiques que les mâles, suite à l'injection d'un initiateur de tumeurs 95 jours plus tard. Les cancérigènes épigénétiques peuvent favoriser le développement de tumeurs en inhibant les interactions intercellulaires. Les jonctions adhérentes sont impliquées dans l'interaction entre les cellules et dans la signalisation intracellulaire. Elles sont formées d'un complexe de protéines cytoplasmiques lié à une famille de protéines transmembranaires, les cadhérines. Les jonctions lacunaires permettent la communication directe entre des cellules adjacentes. Elles sont formées de canaux cylindriques, composés par une famille de protéines appelées connexines. Des travaux antérieurs ont démontré que l'HCB inhibe la communication intercellulaire par les jonctions lacunaires et l'expression des connexines hépatiques uniquement chez les femelles traitées à l'HCB. Aucune diminution n'a été détectée chez les mâles. Un dimorphisme sexuel a aussi été observé au niveau des connexines hépatiques chez le rat : les mâles ont des niveaux basaux de connexine 32 plus élevés que les femelles, mais des niveaux de connexine 26 plus bas. L'objectif principal de ce projet était de déterminer les mécanismes de régulation hépatique de la connexine 32 chez les rats, plus particulièrement chez les femelles exposées à l'HCB. Cet objectif comportait trois volets: (1) déterminer si l'expression de la E-cadhérine est inhibée chez les femelles traitées à l'HCB, et si cette inhibition est due à une activation de la voie de signalisation de la kinase liée aux intégrines (« Integrin­ Linked kinase », ILK), une voie reconnue pour réguler la E-cadhérine ; (2) confirmer, à l'aide d'un modèle in vitro l'implication de la voie de l'ILK dans la régulation de la E­ cadhérine et de la connexine 32; et (3) caractériser la régulation transcriptionnelle de la connexine 32 en étudiant la liaison des facteurs de transcription sur son promoteur, lors de l'exposition à l'HCB et au niveau basal. Les travaux réalisés dans le cadre de ce projet ont démontré qu'une exposition à l'HCB active la voie de signalisation de l'ILK chez les femelles, mais pas chez les mâles. Cette activation résulte en l'inactivation de la GSK3, ce qui diminue l'expression de la E-cadhérine. Parallèlement, l'ILK active la protéine Akt, qui transloque dans le noyau et inhibe l'expression de la connexine 32 en diminuant la liaison d'un facteur de transcription sur son promoteur. La liaison d'un autre facteur de transcription est également inhibée; ce facteur se lie dans la séquence basale du promoteur et est également impliqué dans le dimorphisme sexuel basal dans J'expression de la connexine 32 hépatique. L'inhibition de la liaison de ces deux facteurs amène une baisse de l'expression de la connexine 32. Globalement, en activant une seule voie de transcription l'HCB prédispose les rats femelles au développement de tumeurs hépatiques en inhibant à la fois les jonctions lacunaires, via une inhibition de la connexine 32, et les jonctions adhérentes, via une inhibition de la E-cadhérine. Ces travaux proposent une donc une voie de signalisation, allant du cytoplasme de la cellule jusqu'à une action nucléaire, pouvant expliquer la baisse des interactions cellule-cellule via une inhibition concomitante des jonctions lacunaires et adhérentes. Étant donné que l'activation de la voie de l'ILK est un événement courant dans la cancérogenèse et que l'inhibition des interactions intercellulaires l'est également, ce mécanisme pourrait être présent lors de la cancérogenèse dans d'autres tissus que le foie.

Type de document: Thèse
Directeur de mémoire/thèse: Charbonneau, Michel
Co-directeurs de mémoire/thèse: Cyr, Daniel G.
Mots-clés libres: hexachlorobenzene ; cancerigene ; hcb ; ilk ; cancerogenese
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 27 sept. 2013 14:17
Dernière modification: 14 déc. 2015 16:02
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/264

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