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Immunomodulation thérapeutique dans un modèle de mélanome : Potentiel de mutants du virus de la stomatite vésiculaire et influence du système du complément.

Janelle, Valérie (2013). Immunomodulation thérapeutique dans un modèle de mélanome : Potentiel de mutants du virus de la stomatite vésiculaire et influence du système du complément. Thèse. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Doctorat en virologie et immunologie, 223 p.

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Résumé

Le cancer est une maladie multifactorielle difficile à traiter. En effet, les cellules tumorales ont acquis des mutations leur permettant entre autres de s’évader du système immunitaire. Cette tolérance immunitaire est alors extrêmement complexe à briser. La virothérapie oncolytique est un moyen de plus en plus étudié dans le but d’induire un état pro-inflammatoire au site tumoral en lysant les cellules cancéreuses. Ceci permet alors la reconnaissance d’antigènes tumoraux en présence des signaux d’activation adéquats afin de monter une réponse immunitaire antiturnorale. L’objectif global de ce projet est de caractériser l’immunomodulation thérapeutique induite par divers mutants du virus de la stomatite vésiculaire et déterminer comment potentialiser la reconnaissance de cellules cancéreuses par le système immunitaire dans le modèle de mélanome murin B16gp33. Afin de permettre l’étude des mécanismes immunitaires impliqués lors de l’oncolyse virale, nous avons caractérisé différents mutants de la glycoprotéine d’enveloppe et de la protéine de la matrice du VSV ayant des propriétés oncolytiques diverses sur le mélanome. Nous avons ensuite pu établir que les virus plus cytopathiques induisent une meilleure réponse immunitaire contre l’épitope exogène gp33 tandis que le mutant atténué MM5IR permet un bris de tolérance plus large avec l’établissement d’une réponse immunitaire contre des antigènes tumoraux variés. Nous avons également démontré que, bien que n’influençant pas la virothérapie, une inhibition transitoire du système du complément contribue à une immunomodulation antitumorale via l’action des cellules NK. Ce projet de thèse met donc en relief la possibilité d’influencer le système immunitaire à reconnaître à nouveau les cellules tumorales soit par l’action d’agents dynamiques comme le VSV ou en ciblant directement des intervenants du système immunitaire.

Abstract

Cancer is a multifactorial disease difficuit to treat. Jndeed, tumor celis have acquired mutations allowing them, among other things, to evade from the immune system. This unmune tolerance is then extremely hard to break. Oncolytic virotherapy is a way increasingly studied in order b induce a pro-inflarnrnatory state at the tumor site by lysing cancer celis. This allows the recognition of tumor antigens in the presence of appropnate activation signais to mount an antiturnor immune response. The overali objective of this project is to charactenze the therapeutic immunomodulation mduced by various mutants of vesicular stomatitis virus and 1mw to potentiate the recognition of cancer celis by the immune system in the murine melanoma model B16gp33. To enable the study of immune rnechanisrns involved in viral oncolysis, we characterized different mutants of the envelope glYcoprotein and the matrix protein of VSV which have varicus oncolytic properties in melanorna ceils. We then established that cytopathic viruses induce a better immune response against the gp33 exogenous epitope while the attenuated mutant MM5 . allows a wider tolerance break with the establishment of an immune response against a variety of tumor antigens. We also demonstrated that, although flot influencing virotherapy, a transient inhibition of the complement system contrihutes to antitumor immunomodulation through the action of NK ceils. Globally, this thesis focuses on the ability to influence the immune system to recognize tumor celis hy the action

Type de document: Thèse
Directeur de mémoire/thèse: Lamarre, Alain
Co-directeurs de mémoire/thèse: Poliquin, L. (Université du Quéhec à Montréal)
Mots-clés libres: cancer ; vsv ; oncolyse
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 06 nov. 2015 16:43
Dernière modification: 06 nov. 2015 16:43
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/2399

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