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Prévention du cancer de la prostate par les composés naturels.

Gasmi, Jihane (2012). Prévention du cancer de la prostate par les composés naturels. Thèse. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Doctorat en biologie, 186 p.

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Résumé

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Introduction Le cancer de la prostate est la deuxième cause dc mortalité chez les hommes atteints de cancer clans les pays développés. C’est un cancer initialement hormono-dépendant dont la prolifération est stimulée par les androgènes et les oestrogènes. Dans la prostate, la 5OE- réductase (de type 1 et 2) transforme la testostérone en dihydrotestostérone (DHT), bien plus puissante, qui se lie au récepteur aux androgènes (AR) cytoplasmique et permet son activation. Ce dernier joue le rôle de facteur de transcription et active la transcription des gènes cibles impliqués dans la prolifération des cellules cancéreuses. Il existe différents traitements contre le cancer de la prostate. En effet, l’hormonothérapie a pour but de bloquer la synthèse des androgènes responsables de la stimulation des cellules cancéreuses. Cependant, au bout de quelques années, une résistance aux traitements se développe et le cancer évolue invariablement vers tin état hormono-indépcndant difficile à traiter. C’est un cancer très fréquent chez les hommes âgés dc ilus de 50 ans et est caractérisé par un temps de latence prolongé. Des études épidémiologiques ont mis en évidence l’impact environnemental sur les risques de développer un cancer de la prostate et de l’importance de sa prévention par l’alimentation. En effet, certains composés naturels et plus particulièrement les composés présents dans la grenade (punica granatuin), fruit au riche passé éthnomédical et aux propriétés antioxydantes plis élevées que celles dti thé ou du vin, retardent sa progression. Nous émettons l’hypothèse que ces composés sont capables d’inhiber la croissance des cellules cancéreuses à différents niveaux d’évolution du cancer. Ojectif : Mes travaux ont pour but d’identifier et de déterminer les mécanismes d’action des composés capables d’inhiber la croissance du cancer de la prostate. Pour cela, nous avons déterminé les effets anti-androgéniques mis en jeux dans les cellules androgènesdépendantes, les voies de signalisation impliquées dans l’inhibition de la croissance des cellules androgènes-dépendantes et -indépendantes et enfin la structure chimique du composé le plus puissant. Dans ce but, nous avons testé différentes classes chimiques de composés provenant de la grenade comme des anthocyanidines, des catéchines et des flavonoides. Nous avons également testé des acides gras polyinsaturés naturels connus pour leurs effets protecteurs contre le cancer de la prostate. Résulats : Les résultats de l’étude ont permi d’identifier quatre composés de la grenade, l’épigallocatéchine gallate (EGCG), le delphinidine chloride, le kaempférol et l’acide punicique, ayant des effets anti-androgéniques sur les cellules LNCaP à une concentration? 10 uM. En effet, ils induisent une inhibition de l’expression des gènes codant pour la 5-u. réductase de type 1 (SRD5AI) ainsi qu’une réduction du taux de AR nucléaire et une diminution de l’expression d’un gène cible du AR l’antigène spécifique de la prostate (PSA). Parmi ces composés, l’acide punicique, un acide gras conjugué C-18 le plus abondant (70 % à 80 % des acides gras présents dans les graines) induit une apoptose des cellules LNCaP après 24h de traitement à une concentration allant de 10 à 100 tM. Nous avons alors décidé de tester quatre de ses isomères naturels sur les cellules androgènes-dépendantes LNCaP et androgènes indépendantes PC-3 afin d’identifier la structure chimique la plus efficace. Une analyse 3-D a été également réalisée afin d’identifier la conformation spaciale spécifique des isomères les plus cytotoxiques. Nous avons identifié l’acide jacarique qui se distingue par sa capacité à induire l’apoptose dans les deux lignées cellulaires androgènes-dépendantes et indépendantes sans avoir d’efTets sur les cellules épithéliales normales de la prostate RWPE-l. Il active la voie de signalisation apoptotique extrinsèque via le récepteur de mort cellulaire DR5 et intrinsèque via la voie mitochondriale dans les cellules androgènes-dépendantes et active la voie intrinsèque dans les cellules androgènes-indépendantes. L’analyse 3-D a permi de mettre en avant l’importance de la conformation cis, trans, Gis dans l’efficacité des deux acides gras identifiés. Conclusion L’acide punicique est un acide gras important présent dans la grenade, capable d’inhiber la croissance des cellules cancéreuses en modulant les voies androgéniques et en activant la voie apoptotique intrinsèque dans la lignée cellulaire androgène-dépendante. L’acide punicique et son isomère le plus proche structurellement, selon l’analyse 3-D, l’acide jacarique, inhibent la prolifération des cellules androgène-dépendantes et -indépendantes sans afFecter les cellules épithéliales normales. L’acide jacarique induit la voie apoptotique intrinsèque et extrinsèque dans les cellules androgènes-dépendantes. En revanche, il active la voie intrinsèque seulement dans les cellules androgènes-indépendantes. L’acide punicique et jacarique sont deux isomères octadecatriénoiques prometteurs dans la prévention du cancer de la prostate à différents stades de son évolution.

Abstract

Introduction: Prostate cancer is the second leading cause oC death among American and European men. It is a hormone-dependent cancer and its growth is stimulated by androgens and estrogens. in the pi-ostate, steroid 5a—i-eductase (SRD5A types I and 2) couverts testosterone to more potent dihydrotestosterone (DHT) whieh binds with great afTinity to the cytoplasmic androgen receptor (AR) and activates the receptor which dimerizes and transiocates to the nucleus. Nuclear androgen receptor is a transcription factor that activates transcription in target genes, some of which are implicated in cancer celi proliferation. Several treatments exist to inhibit prostate cancer ccli proliferation. Anti—hormone therapy biocks androgen receptor activation or androgen synthesis anci subsequent cancer ccli stimulation. ilowever, resistance to treatrnent develops and the cancer will invariably evoive into a hormone-independent state, which is hard to treat. It is a cancer with a proionged latency that is very common in men over 50 years. Epidemiological studies have highiighted the importance of various environmentai factors and especialiy of diet in the risk of developing prostate cancer. These studies strongly indicate that preventive alimentation needs to be developed to protect against prostate cancer. Various natural compounds found in pomegranate (Punica granatum) may delay prostate cancer progression. Our hypothesis is that these compounds inhibil prostate cancer ccli growth in vitro at different levels of cancer progression, Objectives: We intended to identify and determine the mechanism of action of those compounds Ihat are the mosi Iotent inhibitors of prostate cancer ccii growth. We determined the anti—androgenic elTecis of naturai compounds in androgen— dependent prostate cancer ceils and identified signaling pathways involved in growth inhibition of androgen-dependent and -independent prostate cancer celis. For this purpose, we individually tested several classes of chemicai compounds commonly Found in the pomegranate like anthocyanidins, catechins and polyphenols. This fruit has a rich ethnomedical history and antioxidant properties greater than those of tea or wine. We also tested polyunsaturated fatty acids purported to have protective effects against prostate cancer. Resuits: We found that four cornpounds epigallocatechin gailate (EGCG), deiphinidin chloride, kaernpferoi and punicic acid had antiandrogenic effects in androgen-dependent LNCaP human prostate cancer ceils at concentrations of 10 tM and above. They inhibited SRD5A1 gene expression, AR nuclear accumulation and the expression of the AR target gene PSA at concentrations 10 tM. As the unique C-18 fatty acid, punicic acid, the main constituent of pomegranate seed (70 % à 80 %), was Found to be Ihe mosi potent inhibitor oC LNCaP prostate cancer ccli growlh. It induced DNA fragmentation after 24h treatment, at concentrations in the 10-100 iM range. We decidcd to determine the growth inhibi(ory elTecis oC [his Fatty acid and a number oC ils planl—derived and dietarily relevant geoisomers, in androgen—depenclent LNCaP as well as androgen—independent PC-3 celis. A 3-D structure-activity analysis was performed to determine the structural con Fonnational properties that convey potent cytotoxic properties certain geoisomers, but not others. We find that Jacaric acid induces apoptosis in androgen-dependant and independent ccli unes but had no effects on normal epithelial ceils. It activates extrinsic apoptotic pathway via death receptor DR5 and intrinsic ccli death via mitochondrial pathway, in androgen-dependent ceils. It induces intrinsic apoptosis in androgen independent celis. The cis, trans, cis conformation of the two mos polent fatty acids scems to be very important in compound efficiency according to 3-D analysis. Conclusion: Punicic acid an important fatty acid found in the pomegranate inhibits cancer cdl growth by modulating the ancirogenic signaling pathway and activating intrinsic apoptosis in androgen-dependant prostate cancer ceils. Punicic acid and its three-dimensionally most structurally related geostereoisomer, jacaric acid inhibit androgen dependent and -independent prostate cancer cdl proliferation, whiie not causing cytotoxicity in normal prostate epithelial ceils. Jacaric acid induces intrinsic and extrinsic apoptotic pathways in androgcn—dependent ceils, but activates the intrinsic pathway only, in androgen—independent ceils. Punicic and jacaric acid are two octadecatrienoic acid geoisomers we identified that are interesting dietary constituents with beneficial effects in prostate cancer prevention acting at several levels in the progression of prostate cancer ccli growth.

Type de document: Thèse
Directeur de mémoire/thèse: Sanderson, J. Thomas
Informations complémentaires: Résumé avec symboles
Mots-clés libres: grenade
Centre: Centre INRS-Institut Armand Frappier
Date de dépôt: 09 nov. 2015 19:47
Dernière modification: 09 nov. 2015 19:47
URI: http://espace.inrs.ca/id/eprint/2371

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